乾隆二十八年（1763）秋冬，曹雪芹仍然沉浸在喪子之痛中。他想借酒精來麻醉自己，可每回醉後醒來，想起前塵往事更覺傷心。俗話說：“憂能傷人。”窮愁煎熬下，他自己很快就病倒了。人窮不怕，就怕生病，像他這樣平時的日子都已經難挨，更別說生起病來。沒有藥物、沒有營養，每天隻是躺在床上，喝些粥水了事。偏生敦家兄弟也是因痘害而喪禍連綿，淚眼不幹，自顧兀自不暇，哪裏還顧得及數十裏外遠在西山腳下的曹雪芹？天氣越來越寒涼，雪芹躺在床上，發著燒，還咳嗽，他知道自己的身體是越來越不濟了，這日子活著還有什麼盼頭啊。他自己也略通些醫術，便讓身邊人去給他摘了草藥來熬上。喝了藥之後，他的身子在除夕之前，略好了一些。
乾隆二十八年癸未的除夕（實已入公曆1764年，當2月1日），家家戶戶都添了酒菜，即使年景不好也要歡歡喜喜地賀歲，期待來年會更好一些。曹雪芹家裏呢，也不例外地添了一兩個菜，最令他高興的是，桌上居然還有酒。因他在病中，故而好幾個月都沒有聞到酒的香味了，這乍乎乎一見，真是心癢難耐。家人都勸他，你的病才好一點兒，就不要喝酒了吧！可對於曹雪芹來說，除夕之夜沒有飯菜都可以，唯獨不能缺了酒。他踉踉蹌蹌地走到酒跟前，拔開瓶塞，就著嘴就大喝起來，喝著喝著，咕咚一聲就倒了下去，人事已是不知。此時，家家香煙爆竹，語笑歡騰，而曹家卻傳出了嗚咽之聲。
正月初二，敦誠府上來了一老者求見，說是曹二爺家裏的。敦誠一想，雪芹還真客氣，大過年的就打發人來拜年了。遂忙命快請進來。進來一位農村打扮的老者，麵容悲戚，他一邊拱手行禮，說新春大吉大利！敦誠連忙攙起，作揖謝道：“老人家您辛苦了，大遠地進城來……”話未說完，老者顫抖著從懷中掏出一個素白的信封。敦誠嚇了一跳，先不接信，忙問：“怎麼回事？”老者忍不住，淚滴於手，答道：“曹二爺沒了。”敦誠頓時愣住了，去年還好好的人啊，怎麼說沒了就沒了呢？想到這時，他不禁流下淚來，第二天便約了敦敏，一起去了曹家，一進門，就看見曹雪芹的靈位立在案頭，想起他往日的縱情豪邁，才華橫溢，兩人都痛聲大哭起來。他們以為雪芹是飲酒過度，加上有些病症而死，卻不知，曹雪芹真正的病在心裏。
據傳，除了數月前曹雪芹喪子之外，他生命中還有一個打擊比之更甚，那就是他的書終未能刊印於世。早在頭年的四月至九月，脂硯齋第五次評注《石頭記》時，有脂批：“壬午重陽”有“索書甚迫”之語，重陽後亦不複見批語。有學者猜測，當時《石頭記》手抄本在民間已經擁有許多讀者，隻是礙於文字獄而沒有人肯出錢為他刊印而已，有可能是有人想要這本書原稿，繼而改成他所需要的本子，於是向曹雪芹施壓索要書稿。這件事令雪芹感到十分悲憤，他一生的心血就這麼被人毀壞。脂硯齋原本已在設法，考慮如何對付，但他終沒有辦法保護全稿，隻勉強將友人處分借的書稿湊齊了，可是已有“獄神廟五六稿，為借閱者迷失”了！零殘的細節，更不計其數，他一力苦撐，做了一些力之所及的補綴工作，勉強弄出了一個八十回的本子，以求問世。臨終時，雪芹死不瞑目，文星奇才帶著他的怨恨，淒涼地在除夕之夜離開了人世。或者，這本身也是對人世間表麵浮華的一種嘲諷。