梁不疑喜愛經書，禮賢下士，梁冀暗中嫉妒他，就通過中常侍轉告桓帝，調任他為光祿勳。又暗示眾臣共同推薦梁冀的兒子梁胤任河南尹。梁胤又名胡狗，這時才十六歲，容貌醜陋，官衣官帽都穿戴不了。路上見到他的人，沒有不嗤笑他的。梁不疑自以為與兄弟有隔閡而感到羞恥，於是辭官回家，和他的弟弟梁蒙關起門來不問外事。梁冀不想讓梁不疑與賓客往來，暗中派人化裝守候在他的門前，有人來往便記下來。南郡太守馬融，江夏太守田明，剛任職的時候，去拜訪梁不疑，梁冀便暗示州郡官員尋別的事來陷害他們，把他們都處以剃光頭發和鞭打的刑罰，充軍到朔方。馬融自殺未遂，田明死在路上。
公元154年（永興二年），朝廷封梁不疑的兒子梁馬為潁陰侯，梁胤的兒子梁桃為城父侯。梁冀一家前後有七人被封侯，三人做了皇後，六人做了貴人，出了兩個大將軍，夫人、女兒中有七人享有食邑，三人娶了公主，其他官至卿、將、尹、校的有五十七人。梁冀在位二十多年，驕橫氣盛到了極點，橫行宮廷內外，百官不敢正視他，沒有人敢違抗他的命令，皇帝大權旁落，什麼事都不能親自過問。漢桓帝對梁冀的驕橫早已不滿。
公元158年（延熹元年），太史令陳授通過小黃門徐璜，陳述日食的災異，應歸咎於大將軍，梁冀知道了，暗示洛陽令逮捕陳授加以拷問，陳授死在獄中，桓帝因此大怒。當初，掖庭人鄧香的妻子宣生下一個女兒叫鄧猛，鄧香死後，宣就改嫁給梁紀。梁紀，是梁冀的妻子孫壽的舅舅。孫壽把猛引薦到掖庭中，被皇帝寵幸，封為貴人，梁冀因此就想認猛做女兒以鞏固自己的勢力，就把猛改為梁姓。當時猛的姐夫邴尊擔任議郎，梁冀擔心他阻撓改變宣的心意，就勾結刺客在偃城刺殺了邴尊，然後又想殺死宣。宣家住延熹裏，和中常侍袁赦是鄰居，梁冀派的刺客爬上袁赦的屋頂，想從這裏進入宣家。袁赦發現了，敲起鼓召集手下把這事通告給宣。宣馬上跑到宮中向桓帝報告了這件事情，桓帝大怒，就和中常侍單超、具瑗、唐衡、左悺、徐璜等五個人定下誅殺梁冀的計劃。
梁冀心中猜疑單超等人，就派了中黃門張惲進入宮內，以防止他們發動政變。具瑗命令吏人把張惲逮捕，罪名是他突然從宮外進來，圖謀不軌。桓帝於是親臨前殿，召見尚書們，公開了梁冀的罪行，讓尚書令尹勳手持符節率領丞郎下的官員都帶著兵器守住宮廷官署，收起各種符節送回宮中。派黃門令具瑗帶著左右兩廂的騎士、虎賁、羽林、都候劍戟士等，一共一千多人，和司隸校尉張彪一起包圍了粱冀的住宅。派光祿勳袁盱帶著符節沒收了梁冀的大將軍印綬，改封他為比景都鄉侯。梁冀和他的妻子孫壽當天就都自殺了。
朝廷又將梁冀的兒子河南尹梁胤、叔父屯騎校尉梁讓，以及他的親信衛尉梁淑、越騎校尉梁忠、長水校尉梁戟等人，連同梁家及孫家的內外宗族親戚全部逮捕送到詔獄中去，不論老少都處以死刑，暴屍街頭。梁不疑、梁蒙在這之前死了。其他受到牽連而死的公卿、列校、刺史及俸祿為二千石的官員有幾十人，梁冀原來的官吏和賓客被罷除官職的有三百多人，朝廷都空了，隻剩下尹勳、袁盱以及廷尉邯鄲義還在。
當時政變是突然從宮中爆發，使者來回奔馳，公卿們不知所措，官府、街市、裏巷紛擾****，過了數日才平定下來，百姓沒有不拍手稱快的。朝廷沒收梁冀的全部財產，全部變賣，共獲三十多億，用來充實國家府庫，因為這原因減免了天下百姓一半的租稅。開放梁冀的林苑，讓貧民在裏麵安身立業。獎賞誅殺梁冀有功的人，封賞了尚書令尹勳及以下共幾十個人。
一代權臣終於落下帷幕，但是漢朝的災難接踵而至。
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