隨著前秦苻堅對前涼的攻滅，中國北方大部分地區被統一，河西走廊的敦煌歸於前秦統治。前秦王朝為了有利於對西域的經營，首先開始了對敦煌的經營。前秦苻堅對敦煌的統治權確立後，曾遷徙江漢之民萬餘戶中州之人七千戶到敦煌，完成了繼漢武帝之後，在敦煌地區的最多的一次移民，為在邊境各族和鄰國提高威信並加強聯係奠定了基礎。他派梁熙出使西域各國，並以彩繒分賜西域各地方政權，“於是，朝獻者十有餘國”。太元六年(公元381年），“大宛獻漢血馬，肅慎貢標矢，天竺國獻火浣布，羌抑摩獻羊，六角其時還有車師前部王彌宵、鄯善王休密馱經敦煌來長安見苻堅於西堂，許等建議，“大宛諸國雖通貢獻，然誠節未純，請乞依漢置都護故事。若王師出關，請為向導。堅於是以驍騎呂光為持節都督西討諸軍事，與淩江將軍萎飛、輕騎將軍彭晃等，配兵七萬以討《晉書苻堅載記》《晉書苻堅載記》。《晉書呂光載《晉書呂光載記》。《晉書呂光載記》。《晉書呂光載記》《定西域”。建元十九年(公元383年），呂光出兵時，苻堅送於建章宮，對呂光說廣西戎荒俗，非禮義之邦，羈縻之道，服而教之，以示中國之威，導以王化之法，勿極武窮兵，過深殘掠。”太元九年(公元384年），呂光出長安，經河西，到敦煌，出玉門關，討平西域三十六國。呂光在西域“耀武西域、恩威甚著”。隨後，用兩萬多匹駱蛇滿載西域各國的貢品“珍寶及奇伎異戲，殊禽怪獸”數千，還相隨著龜茲高僧鳩摩羅什，勝利東歸。
其後，苻堅用呂光為使持節散騎常侍、都督玉門以西諸軍事、安西將軍、西域校尉，進封順鄉侯。至此，苻堅加強並鞏固了通過敦煌為基地對西域的統治，呂光成為敦煌及西域的最高地方官。
三、後涼時期的敦煌地區
後涼主呂光，略陽(今甘肅天水市東北）氐族人，前秦太尉呂婆樓之子。為前秦苻堅“既平山東，士馬強盛，遂有圖西域之誌”做出了重要的貢獻。呂光在西城和河西走廊及敦煌地區取勝之時，也是苻堅從淝水之戰敗歸之際。當時呂光聽從部將及鳩摩羅什建議，以“赴難”為號召，急速東進，全師而還。
呂光大軍所至，敦煌太守姚靜、晉昌太守李純均獻地歸服。呂光大軍及隨行“駝二萬餘頭，致外國珍寶，及奇伎異戲殊禽怪獸，有餘品，駿馬萬餘匹”至玉門時，前秦涼州刺史梁熙發兵五萬阢擊呂光於酒泉。呂光大敗梁熙後斥其“無赴難之誠”時殺之，並乘勢進入涼州刺史的治所姑臧城(今甘肅武威市），割據涼州，自領涼州刺史護羌校尉。
公元385年，呂光得知苻堅被姚萇所殺後，於次年自稱使持節、侍中、中外大都督、督隴右河西諸軍事、大將軍、涼州牧、酒泉公、領護匈奴中郎將，建元太安，史稱後涼。公元389年，呂光又改稱三河王，改元鱗嘉，公元396年，再自立為大涼天王，並署置百官。其時，占據酒泉的王穆不服，也自稱大將軍、涼州牧，和呂光抗衡。
王穆為了能夠在酒泉站穩腳跟，曾親自率兵西征敦煌，以擴充勢力範圍，增加軍事補給基地。但遭當時的敦煌太守索嘏率須的敦煌軍民的奮力抗禦，雙方相持於涼興（今甘肅安西縣），難決勝負。呂光聞信，對部下稱二虎相攻，此成擒也”，即借此良機，親率步騎二萬餘眾，襲取酒泉，進占涼興，消滅了王穆勢力，敦煌遂為呂光所並。1981年敦煌佛爺廟墓群出土的一件有“膦嘉八年”紀年的五穀瓶，確證當時後涼對敦煌的統治時期，其農業生產又有了進一步的發展。
呂光依靠其氐人為骨幹的七萬五千軍隊，稱霸於河西走廊及敦煌地區。但此地原非氐人居住地區，呂光要擴充他的軍事力量，受到多方麵的限製。同時，後涼經常與其周圍的部落貴族進行戰爭，折損兵力不少，這樣軍事力量就逐漸削弱了。加之，呂光統治時期，刑法峻重，晚年又聽信讒言，故時人說呂氏政衰，權臣擅命，刑罰失中，人不堪役。一州之地，叛者連城。”沮渠蒙遜、段業原來都是呂光的部下，後來都叛呂光而自立。
公元399年，呂光病死，太子呂紹繼立，呂光庶出長子呂纂，當年即殺呂紹又立，以後呂光弟呂寶的兒子呂隆又殺呂纂再自立。呂氏集團的互相殘殺，自己削弱了自己的力量，政事敗壞亦可見。加之戰爭連年，致使生產大受破壞。呂光時穀價曾貴到一鬥五百文錢，呂隆被沮渠蒙遜圍攻時，“穀價踴貴，鬥直錢五千文，人相食，餓死者十餘萬口，城門晝閉，樵采路絕”，給河西走廊一帶造成了巨大的災難。晉元二年(公元403年），由於南涼、北涼的交相攻逼，呂隆降於後秦，被遷於長安。後涼自呂光據涼州至呂隆降後秦，共曆時18年(公元386-403年）。其時對敦煌的真正統治約有15年左右，其間還是和北涼、西涼政權交替穿插進行的。