和帝永元元年(公元89年），竇憲、耿秉率師出擊北匈奴，出塞3000餘裏，命班固刻石而還。
永元二年(公元90年）至永元三年(公元91年），漢軍複取伊吾，出居延塞戰敗匈奴，迫使匈奴向西遠徙。
從這時起，匈奴東麵的鮮卑族逐步西進占據了匈奴的故地。
西漢末，王莽篡權後，對西域各國貶易侯王，苛斂重課，引起西域各國怨叛。匈奴在西域重新擴張勢力，並於永平中脅迫西域諸國兵進掠河西致使各郡縣在白天也不敢開城門。
漢明帝永平十六年(公元73年）派秦彭、祭彤、吳棠、來苗等將從東北、朔方、河西等分道出擊匈奴，敦煌再次成為軍事和後勤補給基地，為漢軍取勝奠定了基礎。東漢遂於公元74年遣竇固、耿秉等率騎兵四萬人由敦煌入天山，大敗匈奴，使其勢力始退出天山東部。
公元75年三月，匈奴不甘心前兩年的重大失敗，北單於左鹿蠡王兩萬餘騎向東進擊，殺車師後王，圍金滿城和柳中城。
建初元年(公元76年），章帝即派耿恭屯兵酒泉，指揮戰事，並派王蒙、皇甫援發張掖、酒泉、敦煌三郡兵及西域鄯善等國兵共7000多人，大敗匈奴，凱旋而返敦煌。
漢朝和匈奴在西域的爭奪戰中，盡管打了勝仗，但由於中原國內矛盾加深，社會出現不安不得不暫時停設西域都護及戊己校尉，並於公元77年撤退伊吾屯田的軍隊，於是車師、伊吾、鄯善又成為北匈奴的勢力範圍。這時，班超處在匈奴多方麵的包圍中，和西域各族人民一起，多次擊退了匈奴貴族的進攻，保證了敦煌以東以南河西走廊地區的安定局麵。
二、東漢敦煌地區的穩定和發展時期
和帝永元元年(公元89年），漢朝為了配合班超在西域的勝利，遣竇憲、耿秉等各率4000騎，大破匈奴。永元二年（公元90年），竇憲又遣閻盤率2000騎再擊匈奴。永元三年（公元91年）竇憲又遺左校尉耿夔、司馬任尚出居延塞圍北匈奴並大破之。至此，北匈奴貴族受到重創，勢力削弱，開始不斷向中亞細亞移徙。西域、敦煌及河西走廊得到了暫時的安定。
當時東漢政權政治日趨腐敗，社會矛盾日益尖銳，人民反抗四起。即於安帝永初元年(公元107年)暫時撤回西域都護及屯田軍。天山北部殘留的未徙北匈奴又乘機占領西域諸國，並連兵寇河西，十餘年不得安寧。
敦煌太守曹宗不堪匈奴的暴害，即於安帝元初六年(公元119年)奏準漢廷，派遣長史索班將千餘人出擊匈奴，屯田伊吾以招撫諸國。幾個月後，匈奴率車師後部攻殺索班，進逼鄯善王。鄯善王求救於曹宗，曹宗再次上書，請求出兵5000人北擊匈奴。
當時漢王朝中有不少迂腐、懼外之輩，主張關閉玉門關，放棄西域，堅守敦煌。隻有班超之子班勇，堅決反對放棄西域。張擋做敦煌太守後，也深知棄西域對敦煌及河西走廊和整個漢王朝的危險，主張一定要出擊匈奴，屯田柳中，絕患於根本。
延光二年（公元123年）始，一直到順帝永建二年（公元127年），班勇受漢帝所遣連續五年發敦煌、酒泉、張掖及所屬西域各國軍士，發動了對匈奴的全麵進攻，取得了重大勝利。
順帝陽嘉三年(公元134年），漢所屬車師後王部再擊匈奴，大勝於閻吾陸穀。
永和二年(公元137年），敦煌太守裴芩率兵3000人大破匈奴呼衍王於蒲類海，並在天山石人子溝豎立了勝利紀念碑。
至桓帝元嘉元年（公元151年），敦煌太守司馬達率敦煌、酒泉、張掖、西域屬國吏士4000餘人再次驅逐了侵入伊吾的匈奴殘部。至此，漢和西域各族人民在和匈奴貴族300多年的爭奪戰中終於獲得了全勝，鞏固了邊疆，而敦煌及河西人民為此付出了巨大的犧牲，做出了不可磨滅的貢獻。
隨著匈奴貴族和漢的鬥爭，民族間相互融合，匈奴部落也得到了發展，從而最後與蒙古草原上突厥語係的鐵勒部融合而一，成為高車族。
2世紀中葉，鮮卑部落大人檀石槐統一鮮卑諸部，“南抄緣邊，北拒丁零，東卻夫餘，西擊烏孫”。他的領地西至敦煌、烏孫為西部。其“兵利馬疾，過於匈奴”，連年寇擾幽、並、涼三州邊郡。光和年間(公元78-183年），檀死，鮮卑分裂，力量漸衰。