公元224年，波斯貴族阿爾達希爾滅安息王國，建立薩珊新波斯帝國。薩珊波斯繼承了安息與羅馬抗衡的傳統，在亞美尼亞、小亞細亞、敘利亞邊境與羅馬展開針鋒相對的鬥爭。231年，阿爾達希爾一世致書羅馬皇帝塞維魯，要求羅馬勢力退出亞洲，長達400年的羅馬波斯戰爭正式開始。
232年，薩珊波斯同羅馬交鋒，打敗羅馬軍隊，並通過和約獲得亞美尼亞。260年，薩波爾一世同羅馬帝國軍隊交戰，大敗羅馬軍，並俘虜羅馬帝國皇帝瓦勒良。至今在帕賽波利斯附近仍留存著紀念這次勝利的摩崖石刻，它以巨幅浮雕表現瓦勒良跪著為薩波爾一世騎馬上鞍墊腳的情景。這次戰爭後，薩珊一度占有小亞細亞東北部的卡帕多細亞。但薩珊與羅馬之爭一如安息王國時期呈拉鋸之勢。羅馬帝國皇帝戴克裏先、君士坦丁等都曾率軍遠征波斯，但未取得顯著戰果。286年，羅馬煽動亞美尼亞起事，薩珊被迫撤退，以後又喪失底格裏斯河以西之地。375年以後，羅馬帝國忙於應付哥特人等日耳曼蠻族的入侵而無暇東顧，波斯也因抵禦匈奴人的侵擾無力繼續向羅馬挑戰。
476年，羅馬帝國為蠻族所滅，東羅馬帝國以君士坦丁堡為都城，繼續占有巴爾幹半島、小亞細亞、亞美尼亞、敘利亞、巴勒斯坦、上美索不達米亞、埃及、利比亞等地區，是一個橫跨三大洲的大帝國。487年，薩珊波斯的科巴德一世上台執政，他好大喜功，夢想再現其遠祖的輝煌。他指揮由波斯人、匈奴人和阿拉伯人組成的聯軍從拜占庭帝國手中奪走了上美索不達米亞和亞美尼亞。502年，聯軍又圍攻阿米達城，經80天鏖戰，攻陷該城，後又連續擊敗拜占庭軍隊的反擊。505年，雙方媾和，拜占庭以400千克黃金為代價複得阿米達城，雙方維持原有邊界，處於和平狀態20年。
527年，拜占庭皇帝查士丁一世去世，其外甥查士丁尼繼位，即有名的查士丁尼一世。為恢複昔日羅馬帝國的版圖，他對內厲行改革，加強中央集權，對外積極向東、西兩個方向舉兵擴張。他向東方的征討重開了羅馬波斯戰爭。在以後的100多年內，拜占庭與薩珊波斯之間先後進行了5次大規模的爭霸戰爭。
620年，巴爾茲從埃及趕到卡爾西頓，參加對君士坦丁堡的圍攻。在海上攻勢受挫後，雙方達成休戰協定。利用休戰之機，拜占庭皇帝希拉克略做好了各種準備。622年，他親率大軍避開正麵敵人，乘軍艦出其不意地在小亞細亞的伊索斯港登陸。
波斯慌忙派軍隊火速趕往伊索斯。雙方在卡帕多西亞遭遇。拜軍大敗波軍，乘勝收複失地，占領科爾奇斯、亞美尼亞。至625年，希拉克略平定小亞細亞西部。
626年至627年雙方繼續征戰不停。628年，波斯發生政變。631年，科巴德二世與拜占庭議和：波斯歸還曆代侵占的拜占庭領土、釋放戰俘、歸還搶自耶路撒冷的“聖十字架”，歸還搶自拜占庭的一切財物，償還數年軍費。波斯兩手空空，一無所獲。
羅馬波斯戰爭曆經400年，雙方交戰數百次。戰爭結果雖然波斯失敗，但從嚴格意義上說，這是一場兩敗俱傷的拉鋸戰，戰爭的結果隻不過恢複了交戰雙方的戰前狀態罷了。
拜占庭帝國作為羅馬帝國的延續，雖然已開始衰落，但仍有相當強大的政治、經濟和軍事實力。波斯雖是一個處於上升階段的國家，但經濟和軍事實力不能與拜占庭帝國相抗衡，加上長達幾個世紀的征戰耗盡了國家的財政和經濟潛力，因而在最後一戰中遭到失敗。
羅馬波斯戰爭嚴重消耗了交戰雙方的力量。拜占庭帝國的軍事力量由此大大削弱，後來竟無力抵禦蠻族和阿拉伯人的入侵，為它的最終衰亡埋下了隱患。波斯經此長期戰爭更是元氣大傷，大廈根基動搖，20年後的651年，薩珊波斯被阿拉伯帝國滅亡。可以說，曆時四個世紀的羅馬波斯戰爭加速了羅馬帝國特別是拜占庭帝國衰亡的步伐，也為薩珊波斯敲響了喪鍾。
在遭到鄰邦意大利的背叛，並疲於應付阿拉伯和土耳其進攻的拜占庭王朝，最終滅亡了。公元14世紀，土耳其人占領了埃迪爾內。公元1453年，土耳其的軍隊攻陷了君士坦丁堡，終結了盛極一時的拜占庭王朝。