8月初，出海的一切事宜都準備就緒。一支將在大洋上航行的最赫赫有名的船隊停泊在了西班牙西南的一個小海港帕洛斯港中。它包括哥倫布的旗艦聖瑪麗亞號和兩艘輕快帆船“平塔號”和“尼娜號”。三艘船大小各不相同，在船上裝有大炮，與當地土著居民做交易的物品以及6個月糧食和其他食品。旗艦“聖瑪利亞號”，重130噸，長約35米，甲板長18米，有3根桅杆，並備有角帆，由哥倫布任船長。第二艘是“平塔號”，船長是馬丁·賓森，重90噸，由於這艘船船體長度隻有旗艦長度的一半，所以速度相對快得多。第三艘“尼娜號”，重約60噸左右，船長是馬丁的兄弟維森特·賓森。賓森兄弟也是作為投資者參加這次探險的，航行是否成功也與他們的切身利益緊密相關。
1492年8月3日，哥倫布帶著西班牙國王的重托，帶著給印度君主和中國皇帝的國書，率領三艘百十來噸的帆船，從西班牙巴羅斯港揚帆出大西洋，直向正西航去。那時沒有一點風，船帆無力地懸垂著，船隊緩緩地趁著落潮沿著廷托河駛出。此時的他絲毫沒有預料到，等待他的是一次多麼艱苦的航行，更沒有想到，終其一生他也沒有到達他夢中的東方。
遠航開始的日子裏，哥倫布過得非常愉快，空氣清新的早晨，煦暖的午後和寧靜的大海給他帶來了巨大的喜悅。唯一使他焦慮不安的是海員們焦慮的心情。船離陸地越來越遠，終於隻剩下了一片茫茫的海洋。哥倫布和他的隨從們歡呼雀躍，為大海而傾倒。8月12日，船隊駛到了位於非洲近海的加那利群島。補充了木柴和供應品之後，9月6日，船隊離開加那利群島，由於所有的船員情緒都很好，所以沒有一個逃亡的。船隊繼續乘著加那利群島附近常有的東北風朝正西方航行，根據哥倫布幾年前在這一帶航海的經驗，這種東北風是越洋駛向日本國最好的風向。
船隊順著偏東風日夜不停地航行著，有時一晝夜可以向西航行150多英裏。可是日複一日，人們盼望中的陸地始終沒有出現，總是那一望無際的茫茫海麵展現在人們麵前。船員們看著乏味的景致，過著單調的海上生活。從早到晚，船童每隔30分鍾報告一次根據沙漏得到的時間。船員每隔四小時換一次班，由於在15世紀後期的小船上，隻有船長和一兩名高級官員才有享受舒適的船艙和臥鋪的權力，所以普通的船員隻有懶洋洋地躺在甲板上閑聊，或縮在陰涼處睡覺，這樣的生活，時間長了，肯定會滋生不良的情緒。日子一天一天過去，前方卻並沒有出現他們期望的大陸。於是人們開始感到不安，甚至有人說哥倫布的計劃根本就是瘋狂的。
其實，為了穩定船員的心情，哥倫布早有準備。哥倫布在開始的時候就準備了兩本航海日誌。一本記錄他估計的每天駛過的實際距離，這是秘密的；另一本記載的航程比實際航程小得多，是公開的。這樣以來，一旦航期拖長時，假的日誌就可以使船員不致感到驚恐而失去信心。但是由於哥倫布總是把航速估計過高，所以他這本假的日誌倒更接近於實際的情況。
兩個星期後，由於風向改變，航隊開始逆風而行，可這卻使哥倫布感到寬慰。在他的日記中這樣寫道：“我正需要這逆風，因為船員們很擔心這一帶海上以後永遠不會有適當的風向來送他們返回西班牙。”這樣，船員們的情緒暫時穩定了下來。
不久，他們在海麵上發現一簇簇碧綠的海草，這讓他們備感擔憂，害怕船隻會觸上暗礁或被四周的海草纏住。事實上他們這個時候已經航行到了大西洋中部有大量漂浮的馬尾藻覆蓋的馬尾藻海。當他們順利通過之後，他們才意識到起初的擔心是沒有必要的。後來，一個海員找到了一隻附在海草上的海蟹，哥倫布認為這跡象表明陸地即將臨近了，因為在他看來，蟹是不可能在離陸地80裏以外被發現的。其實，這隻蟹在馬尾藻海裏到處繁生，和陸地根本扯不上。