1853年，太平軍在北伐的同時，又派兵西征。西征的戰略目的在於確保天京，奪取安慶、九江、武昌這三大軍事據點，控製長江中遊，發展在南中國的勢力。從1853年6月到1855年1月，西征軍連續作戰一年半，取得重大勝利。但後來遇到湘軍的頑抗，湖北和江西戰場形勢對太平軍極為不利。
在這種形勢下，石達開於1855年1月率軍開赴西征戰場，在江西湖口與湘軍激戰，勇挫湘軍，取得勝利，從而扭轉了西征戰局。
1853年6月，胡以晃、賴漢英、曾天養等率太平軍2萬餘人溯江西上，開始西征。西征軍進展極為順利，6月10日占領長江北岸重鎮安慶，胡以晃隨即坐鎮於此，指揮西征戰事。賴漢英率檢點曾天養、指揮林啟容以下萬餘人進軍江西，6月24日進逼南昌城下，對該城實施圍攻。由於清軍防守嚴密，圍攻沒有成功。9月24日，太平軍撤南昌圍，9月29日攻克九江，林啟容率部分兵力駐守。以後，西征軍分為兩支，一支由胡以晃、曾天養率領，以安慶為基地，經略皖北，於1854年攻克皖北重鎮廬州（今合肥）。安徽廣大地區的攻取，為太平天國提供了主要的人力物力資源，具有重大戰略意義。另一支由韋俊、石祥楨率領，自九江沿江西上，1853年10月克漢口、漢陽，不久，因兵力不足退守黃州。曾天養率部來援，在黃州大敗清軍，西征軍三克漢口、漢陽，並於1854年6月再克武昌。進入湖南的太平軍於4月再占嶽州，大敗湘軍。但在湘潭一戰中，太平軍傷亡很大。7月，湘軍攻陷嶽州。
8月，曾天養在城陵磯戰鬥中犧牲。10月，湘軍和湖北清軍反撲武漢，武昌、漢陽相繼失守。1855年1月，湘軍進逼九江。形勢對太平軍非常不利。為挫敷湘軍的進攻，主持西征軍務的翼王石達開由安慶進駐湖口，坐鎮指揮。
石達開到達湖口後，鑒於湘軍氣勢正盛，水師更占優勢，便決定扼守要點，伺機退敵。具體部署是：石達開坐鎮湖口，林啟容仍率部守九江，羅大綱率部守梅家洲。
湘軍首先集中力量攻九江。在死傷甚眾，始終未能攻入城內的情況下。曾國藩改變方針，企圖先取梅家洲，占領九江外圍要點。1月23日，湘軍向梅家洲發起進攻，太平軍憑借堅固工事，奮勇抗擊，斃敵數百人，擊退了湘軍的進攻。湘軍進攻九江和梅家洲均未得逞，曾國藩決定改攻湖口，企圖憑借優勢水師，先擊破鄱陽湖內太平軍水營，切斷外援，然後再攻九江。
1855年1月3日，當湘軍陸師尚未南渡時，李孟群、彭玉麟所率湘軍水師即已進抵湖口，分泊鄱陽湖口內外江麵。羅大綱鑒於湘軍水師占優勢，難以力勝，決定采用疲敵戰法。隨即，多次擊退湘軍水師的進犯。