經過赤壁之戰，劉備占領了荊州的江南部分。為了實現諸葛亮《隆中對》中提出的目標，劉備集團開始謀劃，準備奪取西麵的益州。
在益州內應張鬆、法正的大力幫助之下，劉備得以順利進入益州。同時，鑒於荊州的重要戰略地位，劉備留下諸葛亮在此鎮守。至建安十九年（214）六月，劉備在經過3年的戰爭後終於占據益州，初步實現了諸葛亮《隆中對》中提出的目標。
為了改變益州政令鬆弛、秩序混亂的局麵，諸葛亮在劉備的支持下，厲行法治，對那些為非作歹以及敵視劉備集團的豪族官僚進行了嚴厲的打擊。有些人因此攻擊諸葛亮刑法峻急，法正也寫信勸諸葛亮說：“以前漢高祖進關，也不過是約法三章。您剛剛占領這個地方，對百姓沒有什麼恩惠；再說，您是外地人，按主客關係來說，也應該將法令放得寬一些，使大家放心。”諸葛亮回信說：“您隻知其一，不知其二。秦朝無道，法令嚴酷，百姓怨聲載道。高祖廢除了秦朝的酷政，就寬大了些。現在情況恰好相反，劉璋庸碌軟弱，蜀地豪強專橫不法。我們現在就要重視刑法，使上下有個秩序，這才是治國的要領。”法正聽了這番道理，不得不佩服諸葛亮。
治理西蜀，北伐曹魏
建安二十六年（221）四月，劉備在成都即帝位，建國號漢（史稱蜀漢或蜀國）。諸葛亮任丞相。兩年後，劉備在白帝城（今四川奉節縣）病逝。臨終，把蜀國的軍政大權交給諸葛亮，以兒子劉禪和國事相托付。劉禪嗣位後，封諸葛亮為武鄉侯，領益州牧。史稱：“政事無巨細，鹹決於亮。”
諸葛亮治蜀達20年之久。他勵精圖治，廣任賢才，注重法治，賞罰嚴明，發展生產，推行屯田，南征平叛，改善與西南各少數民族的關係；東和孫權；北伐曹魏，力圖興複漢室，為鞏固和發展蜀漢政權做到了“鞠躬盡瘁，死而後已”。
諸葛亮治蜀，以德才作為取士選人的標準。經過考察，對那些忠於蜀漢又確有才幹的人，他便不講資曆、門第，大膽任用，授以要職。蜀郡太守楊洪有位書佐小吏何祗。此人出身寒微，由於居官低下，才能無法施展，便心灰意懶，遊戲放縱，不勤於公務。諸葛亮聽說後，準備親自查看，加以懲治。何祗得知，立即連夜處理手邊事務。當諸葛亮清晨到達時，他已把積壓的事務一一清理完畢。諸葛亮提問審查，他對答如流，無所凝滯。諸葛亮十分驚奇這名文書小吏的才幹，就破格提升他任成都的縣令。不久，何祗又因政跡顯著，升為廣漢郡（今四川廣漢）太守，職位竟與他原來的上司楊洪相同。
楊洪原是犍為郡（今四川彭山）太守李嚴手下的功曹小吏。劉備與曹操爭奪漢中時，戰事危急，寫信給諸葛亮，要他趕快發兵增援。諸葛亮以此事詢問楊洪。楊洪很幹脆地回答說：“漢中是益州的咽喉，關係到益州的存亡。如果失去漢中，蜀地也就保不住。當然該發兵，沒有什麼可懷疑的。”楊洪的決斷，顯示出他不凡的才幹。於是，諸葛亮上表請授楊洪為蜀郡太守。而此時李嚴仍為犍為太守。何祗與楊洪，楊洪與李嚴，他們原先的職位差別很大，而後來都同為太守。此事作為美談，盛傳一時。諸葛亮善於發現人才，敢於不講門第、資曆，以德才破格用人，使蜀地人士佩服不已。
在施政治國中，諸葛亮從善如流，注意納言，廣采群下之謀。他多次發出教令，號召僚屬大膽發表意見，議論政事，鼓勵他們直言進諫，指出自己的過失。劉備剛死時，諸葛亮很擔心孫權對蜀、吳聯盟的態度有所變化。這時，尚書郎鄧芝主動獻策說：“皇上剛即位，年紀輕，國內又不平靜。我們應該派個使者跟東吳去重申盟好。”諸葛亮說：“我考慮這事已經很久了，一直沒有找到合適的人選，現在終於找到了。”鄧芝的意見解決了諸葛亮的憂慮，使他找到了一位有見識的使節。鄧芝使吳，果然不辱使命，完成了重修盟好的任務。諸葛亮南征時，曾向在南中任過太守的馬謖請教。馬謖見丞相虛心，不恥下問，態度誠懇，便坦率地說出了自己的意見。諸葛亮采納了馬謖“攻心為上”的建議，“七擒孟獲”，終於使其心悅誠服，南中戰事得以迅速結束。
另外，諸葛亮注重發展生產，並推行屯田。諸葛亮入蜀，實行與民修養生息的政策，采取“務農殖穀”的措施，促進了蜀漢地區生產的恢複和經濟繁榮。他獎勵農業，減輕賦稅，還十分重視興建水利。在都江堰設置專門負責管理維修的堰官，還征發民夫1200人，在那裏保護堤堰，疏通河道。都江堰的灌溉暢通了，成都一帶的農業生產也蒸蒸日上。“分兵屯田”是諸葛亮發展生產，解決軍糧的重要措施。蜀軍八年伐魏，以漢中為基地。諸葛亮駐漢中，多次利用戰爭間隙，抽調士卒屯田，墾荒務農，發展生產。諸葛亮死後，蜀軍從容從渭河撤離，魏軍在蜀軍營地得到很多糧食，可見當時蜀軍軍糧問題已經解決得很好了。諸葛亮還鼓勵百姓養蠶織錦。蜀錦生產發展了，大批蜀錦被商人運銷到吳、魏各地，成為蜀漢財政收入的主要來源之一。他還恢複鹽、鐵官營製度，設置司鹽校尉和司金中郎將（分別為鹽、鐵部門的行政長官），專管鹽、鐵生產。這兩項又使蜀漢財政收入增加不少。