叔伊斯基當沙皇後，絲毫也沒有減輕農民負擔。各地農民又紛紛發動起義。其中聲勢最大的，是西南部伊·波洛特尼科夫領導的農民、農奴和哥薩克人起義。
伊凡·波洛特尼科夫是個農奴。他身軀高大，膂力過人，而且非常機智勇敢。年輕的時候，因為受不了地主的欺壓，逃到草原哥薩克人那裏去，結果落入韃靼人之手，被賣給土耳其人，作了劃船奴隸。
劃船奴隸過的完全是非人的生活。平時吃不飽、穿不暖，出航時受的折磨更大。他們一排排地被鐵鏈鎖在船艙底下的長凳上，不停地使勁劃槳。誰的動作慢了一點，監視他們的人就用皮鞭狠狠抽打。不少奴隸因此而累死在長凳上。
在一次海戰中，土耳其人遭到失敗，波洛特尼科夫總算獲得解放，被送到威尼斯。此後，他在歐洲好幾個國家顛沛流離，直到1606年夏天才返回祖國。
那時候，俄羅斯西南部聚集著大量逃亡農民和奴仆。他們不堪忍受新任沙皇叔伊斯基的專製統治，正在醞釀起義。英勇剛強的波洛特尼科夫到了那裏，就被大家舉為起義軍首領。
這年7月，波洛特尼科夫率領起義隊伍，從普迪夫爾城出發，向莫斯科進軍。
起義隊伍所到之處，農民都紛紛起來反對地主，並且加入起義行列；不少城市貧民也趕來投奔。沿途，擊潰了許多沙皇軍隊。在一個名叫耶列次的城裏，他們找到了假沙皇季米裏特裏儲存的大批武器，於是聲勢更大了。一些原來反對沙皇叔伊斯基的貴族地主，也帶兵前來彙合。起義隊伍擴大到了10萬人。波洛特尼科夫自任大長官，前來彙合的貴族地主任分長官。起義席卷了全國70多座城市。
10月中旬，起義大軍進抵莫斯科城外，隨即發動強攻。
沙皇見起義軍攻首都，一方麵急調援兵，一方麵加強防衛。莫斯科的城是石頭砌成的，共有三道，易守難攻。起義軍強攻不下，便準備長期圍困；同時向城裏散發傳單，號召那裏的農民和奴仆起來消滅領主和地主。
就在這個緊要關頭，擔任起義軍長官的貴族地主分子突然叛變，帶著自己隊伍倒向沙皇一邊。接著，沙皇的大批援軍開到莫斯科。於是，軍事主動權轉到了沙皇手中。由於雙方力量對比的重大變化，起義軍在莫斯科城下戰敗，向南退到卡盧加城，在那裏設防固守，並在附近地區擴大起義勢力。
沙皇心裏明白，這回要不是起義軍中的貴族地主倒戈，他是很難打退起義軍的。所以他一方麵派大軍追擊起義軍，一方麵竭力討好貴族地主。他的一個重要措施，便是延長尋找逃亡農民的期限。前任沙皇曾經規定，政府有權幫助地主追回逃亡不滿五年的農民；現在他把這個期限定為15年。這樣，就大大地保護了貴族地主的利益，把他們都吸引到自己一邊來，共同去鎮壓農民起義軍。
1607年春天，沙皇的大軍圍困了卡盧加。起義軍由於得到幾支生力軍的支援，在5月將圍敵擊潰。接著，波洛特尼科夫將主力轉移到圖拉城，而那裏的起義軍彙合。
在貴族地主的支持下，沙皇親自擔任統帥，再次集結軍隊，向圖拉城撲來，並且迅速包圍了這座城市。
圍困圖拉城整整有四個月。沙皇的軍隊在數量上占絕對優勢，而起義軍處於饑餓狀態，武器彈藥也得不到補充。然而，起義軍堅守城市，沙皇的軍隊無法突破。
秋天了，沙皇生怕他的軍隊經受不住即將到來的嚴寒襲擊，便向起義軍施出了一條毒計：下令部隊在圖拉城附近築一條河壩，攔住城北一條大河的流水，引起洪水泛濫，讓水湧進城內。
正在這個時候，發生了個意外的情況：假沙皇季米特裏率領一支軍隊，正向莫斯科進軍。
這不是天大的怪事嗎？那個假沙皇不是去年就被人們打死，他的骨灰也被裝進炮筒發射出去了嗎？怎麼又第二次冒出一個季米特裏來了呢？
原來，這又是波蘭耍的計謀！他們造謠說，當時打死並焚毀的不是季米特裏，而是另外一個人，真的季米特裏逃跑了。現在他再一次回國來繼承沙皇的皇位。其實，是波蘭扶植起來的又一個傀儡。
叔伊斯基對此當然非常焦急，生怕自己成為第二個波利斯，被攆下沙皇寶座。可是，既要對付起義軍，又要對付這個波蘭傀儡，他根本沒有力量。考慮再三，覺得唯有誘騙起義軍投降一著。
沙皇立即派人跟波洛特尼科夫談判，拍胸脯向起義軍保證，隻要撤離城市，就保全生命，返回家鄉。波洛特尼科夫受騙上當，中了沙皇的詭計，於10月10日舉城投降。這次起義終於失敗。
叔伊斯基見拿下圖拉，馬上下令將波洛特尼科夫戴上鐐銬，押送莫斯科。半年以後，波洛特尼科夫被殘酷地弄瞎雙眼，然後拋到河裏淹死。
波洛特尼科夫起義，是俄羅斯曆史上第一次大規模的農民戰爭。1613年，在鎮壓農民起義的基礎上，俄國建立了最後一個王朝——羅曼諾夫王朝。