李斯投師荀況門下，主要著眼於學習所謂“帝王之術”，即學習如何治理國家，如何滿足君主的擴張欲望和急功近利的“法治”學說。當時與李斯同學的還有韓非。他們都拋棄了老師的儒家仁義道德，而吸收他那符合法家理論的“帝王之術”。後來，韓非終於成為法家理論的集大成者，而李斯則化理論為實踐，成為真正實踐法家思想的政治家。
李斯學成之後，反複思考應該到哪個地方去顯露才幹。他想效力於自己的國家楚國，又眼看著楚國江河日下，楚王已難有作為。其他東方各國也正在走下坡路，都不是能讓人建功立業的理想之地。隻有秦國最強盛，顯得朝氣蓬勃，具備了統一中國的初步條件。於是，李斯決定西入秦國，一試身手。臨行之前，荀卿曾問李斯為什麼要到秦國去。李斯坦率地表露了自己的心態：“我聽人說，機不可失，時不再來。現在各國都在爭雄，這正是遊說之士立功成名的好機會。秦王羽翼豐滿，雄心勃勃，想奮力一統天下，到那裏可以大幹一場。人生在世，卑賤是最大的恥辱，窮困是莫大的悲哀。一個人總處於卑賤窮困的地位，那是會令人譏笑的。處士橫議而又說自己羞於富貴，如此‘無為’，隻是掩飾自己無能的表現，這是不合人之常情的，更不是讀書人的想法。我將到秦王那裏以取富貴。”李斯公然擯棄禮義，毫不虛偽，追求功利，這正是他的品性。這種強烈而偏狹的功利觀伴其一生，成為催他奮進的動力。又是他這種赤裸裸的功利主義往往在關鍵時刻模糊了他的視野，使他不能冷靜地思考和理智地選擇，最終釀成不可挽回的個人悲劇。
秦莊襄王三年（公元前247年）五月，李斯來到秦國時，正值莊襄王病死，13歲的贏政（秦始皇）即位，相國呂不韋總攬朝政。因此，李斯去投靠呂不韋，成為呂門“舍人”，也就是門下的食客。當時，諸侯貴族養士之風甚盛，呂不韋也承襲秦國傳統的用人政策，廣招賓客，從東方六國引進各種人才，門下食客多達三千人，在這三千人中，李斯很快顯露出才華，成為其中的佼佼者，受到呂不韋的賞識。於是，呂不韋把他推薦到秦王宮廷裏，擔任郎官，郎官雖然品級低微，職責是守護宮門、侍衛人君、顧問建議及差遣出使等。但因職務之便，李斯有了接近國王的機會。
在此期間，天下形勢已發生重大變化，韓國入朝稱臣，魏亦舉國聽命於秦。這一年，雖有魏國信陵君率五國聯軍打敗秦將蒙驁，實為回光返照、垂死掙紮而已。而秦國自從秦孝公任用商鞅實行變法以來，曆經惠王、武王、昭王、文王、莊襄王六世，國力大增，兵強民富，實力遠遠超過了東方六國。秦統一宇內的形勢已基本形成。當時秦王贏政雖然年輕，但誌向遠大、思想活躍，在丞相呂不韋的輔助下，正在為統一全國做準備。對此，李斯也和當時許多明智之士一樣，看得非常清楚。但他的高明之處在於，能夠認準時機，及時地提出謀略和方案，為秦王獻計獻策。
有一次，李斯得到了一個向秦王上書的機會，便立刻提出吞並六國，統一天下的戰略建議。這封上書以簡潔明晰的語言剖析了形勢變化，以推動秦國加快統一六國的步伐。李斯綜觀時局，既指出了此時正是兼並六國的良機，又指出了倘坐失良機，就會有諸侯複強的危險，精辟而透徹。果然，這封奏書正合秦王贏政的心意，也是眾大臣日思夜想的主要問題，秦王不能不對這個年輕人刮目相看，於是“乃拜李斯為長史，聽其計”。
李斯剛從東方來，對那裏各國政權的腐敗和君臣離心的狀況了如指掌。他建議，暗中派遣能言善辯、巧於謀略的官員，各帶金銀財寶，去遊說諸侯。各諸侯國的大臣權貴如果貪財，就行賄收買；如果不為金錢所動，就派刺客把他殺掉。總的謀略是遠交近攻，並利用一切手段，在六國君臣之間挑撥離間，破壞其團結，使其內部越來越亂，然後等待機會，派出良將勁旅各個擊破。秦王贏政聞言大喜，更加信任李斯，不久便提升他為客卿。客卿是秦國專為從別國來的人才而設置的高級官位。李斯躋身於客卿之列，終於可以與國王和眾大臣共謀國家大事了。
在以秦王贏政為首的決策層中，李斯占有重要的一席。他雖未能像王翦等武將那樣，率領大軍，開赴前線，效命疆場，但作為秦國的謀士，他參與了整個統一戰爭的重大決策。東方諸國疆域廣大，犬牙交錯，強弱不一，情況複雜，統一戰爭應從何入手，必須有一個全麵規劃。正是李斯在深入分析的基礎上，擬定出了攻滅六國的戰略決策，即由近及遠，避實就虛，選擇弱點，正麵突破，先滅掉韓，再掃兩翼，最後消滅齊國。而統一戰爭的進程表明，這個策略是非常正確的。
同時，在統一六國的過程中，戰爭固然是最重要的手段。但是，還必須采取相應的策略與之配合，如設法從內部瓦解，渙散敵國的軍事力量，使其失去抵抗力等，從而使戰爭更加順利地進行。這時候，李斯的策略就起了很大作用。例如趙國名將李牧，曾兩次擊退秦軍的進攻，趙國將亡，他還率領趙軍，堅持抵抗秦軍達一年之久。於是，在李斯的建議下，秦國派人持金玉收買權臣郭開。郭開在趙王麵前誣告李牧勾結秦國，陰謀反叛。趙王中計，殺死李牧，自毀長城，秦軍乘亂進攻，不久就滅了趙國這個勁敵。在這期間，秦國基本上是按照李斯的戰略安排，逐步吞食六國的，從而大大加快了統一戰爭的進程。正是由於這一策略的成功，秦王贏政才得以“奮六世之餘烈，振長策而禦宇內”。而李斯也贏得了秦王的信賴，官位不斷升遷，逐漸成為秦國決策的主要人物。