18世紀下半期，清王朝經曆了康雍乾統治的鼎盛時期之後，逐漸由盛轉衰，開始走下坡路。這時候社會矛盾進一步激化，在清王朝內部，統治機構更加腐敗，人民生活惡化，起義活動漸趨頻繁，終於形成了以白蓮教為主的各民族大起義怒潮，沉重地打擊了清王朝日益腐朽的統治。這次起義怒潮首先在邊疆少數民族地區爆發。
清政府在統一新疆南部地區後，雖然加強了對西北邊疆的統治，但卻給南疆各族人民帶來了殘酷的剝削與壓迫。當地人民不僅要向清政府繳納繁重的“年貢”，還要負擔名目繁多的苛捐雜稅。清政府派往南疆的軍政要員作威作福，勾結當地維吾爾族上層分子囤積居奇，巧取豪奪，有的還私設公堂、草菅人命；有的霸占民女，無法無天，使當地人民忍無可忍，不斷掀起反抗浪潮。
1765年（乾隆三十年），新疆烏什人民揭竿而起，首先樹起義旗。清政府庫車辦事大臣鄂寶率清軍鎮壓，被義軍所敗。一時起義軍聲威大震，葉爾羌、庫車、阿克蘇等地的維族人民紛紛響應，南疆震動。乾隆忙派南疆參讚大臣那世通率兵至烏什，與另一路清軍形成夾攻之勢，但由於清政府所派將領內部矛盾，互相爭功，反被起義軍所敗。乾隆將上述二將處死，命伊犁將軍明瑞率萬餘清軍至烏什，雙方處於攻守僵持狀態。
明瑞副將阿桂到烏什城後，以大炮攻城，起義軍在首領賴和木圖拉領導下，依靠城堅糧足拒守。戰鬥僵持半年多，賴和木圖拉和其子先後在戰鬥中犧牲，城內彈盡糧絕，起義軍內部開始出現叛徒。最後，烏什城被清軍攻陷，起義乃告失敗。
在清政府鎮壓烏什人民起義的同時，利用維吾爾族上層分子分化，欺騙葉爾羌、庫車、阿克蘇等地響應烏什起義的起義隊伍，消弭了南疆地區一場反清鬥爭的風暴。
清政府鎮壓烏什人民起義後，在南疆地區取消攤派，明定賦額，平均差役，意在緩和民族矛盾，但這不能從根本上解決問題。兩年後，昌吉地區又爆發了漢族屯田戶的反清鬥爭，起義者是由內地流放到此的罪犯，他們乘屯官過節時機聚眾起事，殺死屯官，搶奪武器，占領昌吉城。次日，向烏魯木齊進攻，但由於這些遣犯平日無訓練，倉促起事，行至紅山嘴時遭清軍伏擊，被鎮壓。
在新疆烏什人民起義後不到十年，1774年（乾隆三十九年）山東爆發了王倫領導的農民起義，這次起義拉開了清代中葉各民族人民大規模反抗清王朝統治鬥爭的序幕。
山東、直隸一帶，很久以來就在民間流傳著白蓮教，王倫起義就是白蓮教的一支——清水教組織和發動的農民武裝起義。王倫是山東壽張縣黨家莊人，精拳棒，善醫術，為人慷慨好施，濟危扶貧，為人治病不受報酬。他經常來往於壽張、堂邑、陽穀等縣，念經聚會、傳授符咒，在鄉民中威信很高，也使清水教在群眾中有了一定基礎。
1774年（乾隆三十九年），山東壽張縣等地歉收，但地方官卻額外加派，矛盾加劇。壽張縣知縣沈齊義怕群眾起義，遂派差役大捕清水教徒，王倫聞訊後立即著手準備起義。
九月，王倫在壽張縣黨家莊聚眾起義，聯絡堂邑縣王經隆共同攻入壽張縣城，殺死知縣沈齊義。攻入城中後，王倫自稱“真紫微星”，設置元帥、先行、國公等官職，於十月乘勝攻克陽穀縣，擊斃遊擊趙福，兗州鎮總兵逃脫，王倫又乘勝攻克了堂邑縣。
這時起義隊伍不斷擴大，數日之內聚集義軍兩千餘人。而且起義軍所到之處紀律嚴明，於貧苦百姓秋毫不犯，一時加入義軍百姓激增。消息傳到熱河，正在行宮的乾隆帝急命大學士舒赫德赴山東督師，又命額附那旺多濟爾、左都禦史阿恩哈率兵鎮壓。
十月十六日，起義軍在攻克堂邑縣後，攻取了漕運要地臨清舊城。起義軍雖隻持鐮刀菜刀等物，尚無火器馬匹，但作戰非常英勇，尤其是首領王倫，手持兩刀，在敵陣中猶入無人之境，聲威甚高，以至於雖初清軍望其影而槍炮盡放而逃，這也反映了當時清軍厭戰和日趨腐朽。
占領臨清舊城後，王倫雖用繳獲的大炮攻城，但沒有立即攻取，以至於舒赫德的援軍及時趕到，與原有的清軍一齊向起義軍反撲。月底，清軍兩路攻打臨清，義軍被迫退入舊城內，利用城內狹窄的巷道與清軍周旋。其首領楊五、烏三等皆與清軍戰至最後犧牲。
城破後，王倫堅守原河南巡撫汪灝院內，繼續與清軍戰鬥。為避免被清軍生俘，王倫在院內小樓上舉火自焚。據目睹者回憶說，“火熱劇烈時，王倫的頭發和胡須已燒焦，卻仍然端坐不動”，直至最後犧牲。
王倫的起義雖然僅僅一個月即被清政府鎮壓了下去，但像這樣的發生於清朝統治中心前沿的大規模與清軍對壘的起義，卻標誌著休眠一百多年的農民起義火山再度咆哮，激勵了不願受壓迫的人們樹起反清腐敗統治的義旗。不久，甘肅撒拉族、回族人民再次揭竿而起。
甘肅撒拉族、回族都是信奉伊斯蘭教的民族，按伊斯蘭教“天課製度”的規定，除生活必要開支外，資財按一定比例交納清真寺。但這種本來意在救濟貧苦教民、充作軍餉薪俸的“天課製度”卻長期被清真寺教長、阿訇所獨占，他們貪得無厭，對教民進行名目繁多的剝削與壓迫。甘肅安定（今定西縣）回民馬明心，自中亞各地回國後，反對這種霸占土地財富，世襲教長、阿訇的“門宦”製度，創立新教，遭到“門宦”勢力排擠與反對，遂至撒拉族中傳教，一時教徒激增。新教與老教的矛盾也逐漸增大，多次發生械鬥，清政府偏袒老教，把馬明心逐出循化，但馬明心助手蘇四十三和賀麻路乎繼續傳播新教，堅持與老教的鬥爭。