1241年（淳祐初年），庭芝離任，不久就考中了進士，被委任到盂珙帳中主管機要文字。孟珙死後，留下遺囑推舉賈似道代替自己，並且把庭芝推薦給賈似道。庭芝感激孟珙當年的知遇之恩，親自護送其靈柩安葬於興國（今屬江西），而且不顧眾人的挽留，當即辭官還鄉，為孟珙執喪三年。
賈似道掌國後，李庭芝得展大才，一直為南宋效力疆場。鄂州第一次解圍，當時的宋理宗親自下詔任李庭芝為兩淮製置使，開府揚州。後來，範文虎一敗再敗，襄陽失陷，李庭芝曾一度被貶。由於元軍咄咄逼人，宋廷很快又重新起用李庭芝，詔令其製置兩淮。
為了專心守淮東，不存私心的李庭芝上書請夏貴分任淮西事務。德佑初，賈似道兵潰蕪湖，沿江諸郡宋軍守將逃的逃，降的降，李庭芝不為所動，多次斬殺元朝勸降的使節，固守揚州。
元軍攻陷臨安後，命謝太後與宋恭帝相繼下詔，派人持至揚州城下喊話，讓李庭芝開城投降。李庭芝登城高呼：“我奉詔守城，從未聽說過有詔旨要臣子獻城投降的！”不久，當謝太後與瀛國公被押往大都（今北京），行至瓜洲時，太後又詔令李庭芝說：“先前曾詔卿納款投降，很久沒有得到答複，難道是不理解我的意思，還是想捍衛邊疆？現在我與皇帝都已臣服，卿尚為誰守之？”庭芝不予理睬，下令士卒發弩箭射擊來使，射死一人，其餘嚇得紛紛退去。李庭芝又與薑才召集將士，涕泣發誓，準備奪回謝太後和瀛國公。薑才出兵與元軍激戰，但沒能成功，隻好又退回揚州，繼續堅守。
宋朝守將夏貴降元後，元軍更是集中力量加緊了對淮東的進攻。阿術驅逼淮西降兵到揚州城下示威，旌旗蔽野，來勢洶洶，李庭芝的幕僚見此情形，勸告李庭芝放棄堅守，但李庭芝卻說：“我隻有一死罷了。”接著，阿術又派使者持詔書來招降，李庭芝開城門放進使者，將其殺死，並且在城上燒掉了詔書。不久，淮安知州許文德、盱眙知軍張思聰、泗州知州劉興祖都因糧盡而降，但李庭芝仍在征收民間積粟供給士兵。民粟食盡，又命令揚州官員出糧；官員家的糧食也吃光了，就令軍中將校出糧，摻雜上牛皮、麩曲供應士兵。士兵們感激庭芝的撫恤，紛紛表示誓死效命，有的甚至烹子而食，仍然天天登門苦戰。
元朝統帥阿術不僅從水路斷絕高郵方向的宋軍運糧船，又在陸路邀擊宋軍運糧兵卒，殺死宋軍數千，最終完全斷絕了揚州守軍的糧草供應。在此情況下，為了能使揚州降附，阿術又派人從大都忽必烈處取得特赦詔書，“赦（李）庭芝焚詔、殺使之罪”，當然，元軍這次不敢再派使節送入城中，隻敢城下喊話，以箭射詔書於城上。李庭芝看也不看，命人立焚詔書於城上。
聽聞趙昰即位消息，李庭芝響應勤王號召，留製置副使朱煥守揚州，他自己與大將薑才率七千兵突圍奔泰州，想取道通州入海，南下福州。沒想到，李庭芝剛剛率兵出城，朱煥就以揚州向元軍投降。阿術一麵分派精兵入揚州，一麵指揮勁騎追擊宋軍，沿路殺掉千餘人。李庭芝好不容易進入壽州，卻被元軍團團包圍。
阿術入揚州後，俘虜了李庭芝的妻兒，命人押至壽州城下，向城頭喊話招降。大將薑才因病重不能出戰，宋軍隻得死守孤城。李庭芝本人對妻兒被俘並不理會，仍在城內指揮抵抗。結果，泰州裨將孫貴等四人知揚州不守，又見元軍四湧如潮，大懼之下，這幾個敗類開北門納元兵入城，向元軍投降。見大勢已去，李庭芝情急之下衝出戶外，投入府院的蓮花池中自殺。水淺，李庭芝自殺未成，被元軍生擒。病重之中的大將薑才也被活捉，與李庭芝一起被押回揚州。
阿術見二人，斥責二人堅守不降，薑才大罵道：“你這個蒙古的奴才，不肯投降的是我！”這句話說得不假，揚州被圍的最後關頭，李庭芝曾召薑才一人議事，大概是想商量以詐降之計突圍，薑才大呼：“相公不過忍片時之痛耳！”堅決不同意詐降，要光明磊落去赴死。由此慷慨之言可以看出，薑才真乃豪傑之士，如此大義凜然的民族氣節令人敬佩！
李庭芝自有大帥風度，傲立一旁不言。阿術愛惜二人才勇，仍想勸降，薑才罵不絕口。最終，站在一旁的以揚州獻降的叛賊朱煥上前進言：“揚州自用兵以來，積屍遍野，皆李庭芝與薑才所為，不殺之何待！”
於是，元軍命軍士將二人押赴揚州鬧市，李庭芝首先被斬首。臨刑，大英雄神色怡然；薑才被剮殺，仍舊罵不絕口。剮刑極其殘忍，時間又長，其間，降元的老賊夏貴也來看熱鬧，薑才切齒瞋目，大聲罵道：“見我如此，老賊你能不愧死！”兩位英雄慷慨就義之時，揚州人民“聞者莫不泣下”。