1435年蒙古西部的瓦剌逐漸強大，經常在明朝邊境一帶生事。1449年瓦剌首領也先率軍南下伐明。王振聳使明英宗領兵20萬禦駕親征。大軍離燕京後，兵士乏糧勞頓。
8月初大軍才至大同。王振得報前線各路潰敗，懼不敢戰，又令返回。回師至土木堡，被瓦剌軍追上，士兵死傷過半，隨從大臣有50餘人陣亡。明英宗突圍不成後不幸被俘，王振為將軍樊忠所怒殺，史稱“土木堡之變”，是明朝由盛轉衰的一個轉折點。
兵部侍郎於謙擁戴明英宗弟朱祁鈺即位，即明代宗，年號景泰。於謙升任兵部尚書，整頓邊防積極備戰，同時決定堅守北京，隨後兩京、河南、山東等地勤王部隊陸續趕到。
瓦剌軍進擊北京城時，於謙率領各路明軍奮勇抗擊，屢次大破瓦剌軍，瓦剌軍撤退。明朝取得北京保衛戰的勝利，於謙力排眾議，加緊鞏固國防，拒絕求和，多次擊退瓦剌多次侵犯。
1450年，瓦剌軍釋放明英宗。然而明代宗因為皇權問題，不願意接受明英宗。1457年，石亨、徐有貞等人聯盟，欲擁戴明英宗複辟，就趁著明代宗重病之際發動兵變。明英宗複辟後，改元天順。略有新政，廢除自明太祖時殘酷殉葬製度。
1464年去世後，朱見深即位，即明憲宗，年號成化。明憲宗口吃內向，因此很少廷見大臣，終日沉溺於也妻也母的萬貴妃，寵信宦官汪直、梁芳等人，晚年好方術。以至奸佞當權，西廠橫恣，朝綱敗壞，民不聊生。
1487年明憲宗去世，其子朱祐樘繼位，即明孝宗，年號弘治。明孝宗先是將明憲宗時期留下的一批奸佞冗官盡數罷去，逮捕治罪。並選賢舉能，將能臣委以重任。
明孝宗勤於政事，每日兩次視朝。明孝宗對宦官嚴加節製，錦衣衛與東廠也謹慎行事，用刑寬鬆。明孝宗力行節儉，不大興土木，減免稅賦。明孝宗的勵精圖治，使得弘治時期成為明朝中期以來形勢最好的時期，史稱“弘治中興”。
1505年明孝宗去世，其子朱厚照即位，是為明武宗，年號正德。明武宗的荒遊逸樂，導致正德年間戰事頻生。他在泛舟取樂時落水染病，1521年駕崩。明武宗駕崩後，明孝宗之侄、興獻王之子朱厚熜入嗣大統，是為明世宗，年號嘉靖。明世宗從1534年後即不視朝，但仍悉知帝國事務，事無巨細仍出已斷。明世宗信奉道教，信用方士，在宮中日夜祈禱。
1566年明世宗駕崩，皇太子朱載垕即位，即明穆宗，年號隆慶，翌年為隆慶元年。在隆慶朝，名臣名將薈萃。朝廷的實際政務漸漸落到了張居正的手上。陸上與蒙古達成和議，史稱俺答封貢；海上開放民間貿易，史稱“慶開關”因為這兩項措施，明朝又重現中興氣象，史稱“慶新政”明穆宗中風駕崩，年僅9歲皇太子朱翊鈞繼位，即明神宗，改元萬曆。由於明神宗年幼，張居正輔政10年，推行改革。
內政方麵，推行考成法，裁撤政府機構中的冗官冗員，整頓郵傳和銓政；經濟上，清丈全國土地，抑製豪強地主，改革賦役製度，推行一條鞭法，減輕農民負擔；軍事上，加強武備整頓，平定西南騷亂，重用抗倭名將戚繼光總督薊、昌、保三鎮練兵鎮守長城，使邊境安然。張居正還啟用潘季馴治理黃河，變水患為水利。
1587年後，明神宗就開始連續不上朝，整日琢磨大興土木，籌建自己的陵園，還派太監為礦監和稅監搜刮民間財產。由於神宗不理朝政，缺官現象非常嚴重。
1619年，明神宗去世。其長子朱常洛登基是為明光宗，光宗僅在位一個月，便因服用李可灼的紅丸猝死，時年39歲。
明熹宗在位期間，早期大量啟用東林黨人，結果導致東林黨與其他黨鬥爭不斷，明熹宗也因此對朝政失去了耐心，魏忠賢借此機會幹預政治，政治更加腐敗黑暗。
在當時，東北方的後金逐步占領遼東地區。1626年，努爾哈赤率軍攻打寧遠，明軍在袁崇煥的指揮下憑借堅城固守抗敵，最終擊敗後金軍，並擊傷努爾哈赤，史稱“寧遠大捷”。不久後，努爾哈赤死去，其子皇太極即位。