在離開中國政治生活16年後、在幾乎與現代中國社會隔絕16年後，能夠回到全國政協會議、全國人大會議，能夠見到德高望重的中共中央副主席、中央軍委副主席葉劍英，習仲勳心情十分激動。他衷心祝賀葉帥在黨和國家關鍵時刻、代表中國共產黨和中國人民的根本利益，堅決果斷地粉碎江青集團。他認為，葉劍英在粉碎“四人幫”這一偉大曆史性事件中所起的決定性作用，將永遠銘刻在中國共產黨曆史上，永垂青史。
中共中央和葉劍英對於安排飽經滄桑的習仲勳的工作早有打算。當時，中共中央政治局委員、全國人大常委會副委員長、廣州軍區第一政委、廣東省委第一書記、廣東省革命委員會主任韋國清，因在北京政務、軍務繁忙，無暇兼顧廣東工作。
而廣東地處中國南方，戰略地位非常重要。“十年內亂”使得廣東問題極為複雜，大量冤假錯案亟待平反。因此，中共中央和葉劍英決心派習仲勳這位擔任過西北黨政軍主要負責人和國務院副總理的“老資格”坐鎮廣東，主持廣東省工作。
葉劍英與華國鋒、鄧小平等人商定後，中共中央正式決定派習仲勳到廣東擔任黨政重要領導職務，習仲勳聽到中央組織部部長胡耀邦關於中央派自己到廣東“把守南大門”的消息，深感責任重大，決心不辜負中央的重托。
習仲勳到廣東赴任之前，華國鋒、葉劍英、鄧小平、李先念、汪東興等中央領導人都接見了習仲勳，對其到廣東工作寄予很大期望，反複強調做好廣東工作的重大意義。
齊心回憶說：仲勳於1978年2月22日作為全國政協特邀委員出席了五屆全國政協會議（恢複了黨籍），同年4月初便被恢複了工作。在小平同誌和仲勳談話之後，中央決定派仲勳同誌去廣東工作，“把守南大門”（耀邦同誌原話）。
習仲勳向中央表態時，謙遜地提出希望繼續保留韋國清中共廣東省委第一書記職務，自請擔任省委第二書記。習仲勳回憶此事時說，“我已有16年沒有工作了，一出來工作就來到了祖國的‘南大門’廣東，覺得任務很重，心裏不大踏實。當時，中央幾位領導同誌，特別是小平、劍英同誌都找我談話，要我大膽工作，來了要放手幹”。
中共中央領導人對於習仲勳的高度信任和熱情鼓勵，使他深為感動、深受鼓舞，決心不辱使命，做好廣東工作。
當時擔任廣東省委書記（當時為第一書記製）的吳南生回憶說：
1978年3月18日至31日，中共中央在北京召開全國科學大會，我代表省委參加這次會議。當時我和中央政治局委員、中共廣東省委第一書記、廣東省革命委員會主任韋國清都坐在人民大會堂主席台上。
有一天，韋國清對我說：“等一會兒開完會後還有一個小會，中共中央組織部部長胡耀邦同誌有事找我們談一談。”會後，我和韋國清來到人民大會堂的一個休息室，胡耀邦已經來了。
胡耀邦說：“中央決定讓習仲勳到廣東擔任省委第二書記，這次是葉（劍英）帥提名，大家也都同意。”當時省委第一書記還是韋國清，他準備回廣州主持召開中共廣東省第四次黨代表大會，習仲勳的職務也要在會議上通過。
從1978年春天起，習仲勳曆任中共廣東省委第二書記、第一書記，廣東省省長，廣州軍區第一政委、黨委第一書記。在中共十一屆三中全會上被增選為中央委員。
齊心回憶說：
仲勳恢複工作後，我由在清華讀書的兒子近平陪同先去河南洛陽辦理手續，後又在萬裏同誌邀請下隨廣東省黃靜波副省長去安徽取經，學習農村經濟政策。當萬裏同誌談到仲勳在廣東麵臨的形勢時，十分關切。尤其是當他得知仲勳隨行沒有帶一名幹部的時候，急得拍了大腿。這一次，萬裏同誌讓我看了發揮農民積極性的農村經濟政策情況。
仲勳去廣東工作，是肩負著黨政軍各方麵領導及同誌們的深切期望的，對此，他深知責任重大。所以，在廣東工作期間，他夜以繼日，每天都要到淩晨2點左右才肯休息。值得一提的是，仲勳在廣東近三年的工作，還得到了葉帥的親切關懷和許世友同誌的大力支持。
仲勳由於受命倉促，中央領導同誌決定讓我們的女兒橋橋陪同爸爸前往廣東。當時廣東所麵臨的形勢是很嚴峻的。“以糧為綱，一網打盡”的極左路線使農業的優勢難以發揮，素有“水果之鄉”美譽的廣東，缺少水果，副食品極缺；因為“割資本主義尾巴”，老百姓連“三鳥”（雞鴨鵝）都不敢多養；菜籃子裏多是單一的“無縫鋼管”（空心菜）。作為經濟基礎的農業尚且如此，工業狀況就可想而知了。由於長期受“左”的路線的幹擾，原本是廣東省一大優勢的“毗鄰港澳，華僑眾多”等，已變為劣勢，海外關係變成了“黑關係”，這樣一來，受損的就不僅僅是經濟了，因此，在沿海一帶，外逃風一浪高過一浪。同年4月6日，仲勳去廣東，他一下飛機便趕赴中共廣東第四次代表大會閉幕會會場，出席會議。
我在去廣東之前，耀邦和李昭同誌請我們去他家吃了一頓飯，並囑托我轉告仲勳同誌，要調動幹部的積極性，抓好副食，特別是青菜。廖承誌同誌也約我去過家裏，專門和我談關於廣東省的華僑政策問題，要肅清“海外黑關係”等極左遺毒造成的不良影響。他曾提到海關把得過緊，有的華僑進關連襯衫多幾件也不行，這樣怎麼行？總之，領導們都很關心仲勳到廣東的工作。
這一年的盛夏，最怕熱的仲勳竟頂著酷暑一連跑了23個縣。我心裏明白，仲勳是在拚命，但是，作為他的妻子，我很能理解他的心情，他是想把失去的16年時光奪回來，多為黨和人民做些實事。為了不負中央的重托，讓廣東人民盡快過上好日子，充分利用廣東毗鄰港澳的優勢，仲勳和廣東省委、省政府一班人，在大刀闊斧地抓緊落實政策工作，平反“文革”中的冤假錯案和曆史遺留問題的同時，積極推行改革開放。在農業上，從化試辦了“責任田”，工業上肯定了清遠縣的擴大企業自主權的經驗。在黨的十一屆三中全會召開後，為了讓廣東能夠大幹快上，他向中央為廣東省要來了“先走一步”的政策。1979年7月19日，中發50號文件出台了，中央批準了出口特區在珠海、深圳試辦，由此為廣東經濟特區的形成奠定了基礎。
我常說，仲勳英雄一世，坎坷一生。他胸懷寬廣坦蕩，為黨的事業曆盡艱辛，但他從不計較個人的恩怨得失。“文革”結束恢複工作後，他為廣東改革開放“先走一步”建立經濟特區是付出了心血的。
習仲勳在廣東，堅決支持“實踐是檢驗真理的唯一標準”的討論，擁護黨的解放思想、實事求是的思想路線，大刀闊斧地撥亂反正，全力平反冤假錯案，妥善解決曆史遺留問題，落實各項政策，增強了團結，穩定了局勢。
在此期間，習仲勳堅決貫徹執行中央關於把工作重點轉移到經濟建設上來的重大決策，率先向中央提出充分利用國內外的有利形勢，發揮廣東的特點和人文地緣優勢，讓廣東在改革開放中先走一步的請求，得到了鄧小平的讚同。1979年7月，中共中央、國務院正式批準廣東在改革開放中實行特殊政策、靈活措施和創辦經濟特區，為廣東的改革開放奠定了基礎，使廣東成為中國改革開放的窗口、綜合改革的試驗區，為國家實行對外開放政策提供了寶貴經驗。
習仲勳在這個曆史進程中，表現出解放思想、實事求是、開拓創新的膽略，為改革開放事業和經濟特區建設作出重大貢獻。
在第五屆全國人大第三次會議上，習仲勳被補選為全國人大常委會副委員長。在中共十一屆六中全會上當選為中央書記處書記。在中共第十二次全國代表大會上當選為中央政治局委員、中央書記處書記。1988年當選為第七屆全國人大常委會副委員長，為中國改革開放和現代化建設作出重要貢獻。