公元1646年冬，朱由榔稱帝，冊封王氏為皇後，她的父親王略被封為長洲伯。
公元1647年春，孔有德、耿仲明率領清軍向湖南進攻，何騰蛟的部將劉承胤率師進入桂林，拱衛皇室，但劉承胤想挾天子以自重，於是連騙帶哄加威嚇地把永曆帝騙到了湘西山區的武岡，改武岡為奉天府。
同年七月，清兵連破常德、寶慶，直犯奉天府。劉承胤眼見清軍來勢凶猛，感到大勢已去，於是決定將永曆帝作為投降的厚禮，以換取大清官爵。永曆帝得到了消息，急忙與宮中後妃倉皇出逃。逃到二渡水時，由於人馬都擁擠在一起，把浮橋都給壓斷了，很多人掉進了水裏，弄得渾身泥水，在永曆帝的率領下一氣徒步跑了30多裏。過去住在皇宮深院裏的都是金枝玉葉，哪受得了這些，偏偏老天爺又不作美，竟又下起雨來，真是禍不單行，再加已經兩日滴水未進，大家都叫苦連天，哀聲動地。但唯獨王後臉色泰然，她一麵派人去尋找食物，一麵令人去探明道路。正巧遇上了前來迎救的明總兵商邱伯侯性，把他們一行人馬接到苗區，逃到柳州。後來瞿式耜保衛住了桂林，又派兵把永曆帝及宮眷迎護回了桂林，事後無人不由衷佩服王後的沉穩與膽略。
公元1648年年初，王後生下了兒子慈烜。永曆帝宣布大赦以示慶賀。
公元1652年冬，占據雲貴地區的張獻忠農民軍餘部孫可望，派人迎接永曆帝到貴州的安隆所（今貴州安龍），改為安隆府，作為行宮。孫可望隻是想借一下“後明”的招牌，實際根本不把永曆帝放在眼裏，每年隻送銀6千兩、米6百石作為永曆帝及朝臣的口糧，在他的賬本上僅寫道：“皇帝一名，皇後一名，及從官數名而已”。
看見明政權日漸衰微，永曆朝部分權臣就趨炎附勢地奉承孫可望，大臣馬吉翔和太監龐天壽甚至慫恿孫可望“受禪”篡奪帝位。這樣孫可望就更加驕傲了，對永曆帝更加傲慢無理。朝臣中比較有骨氣的像吳貞毓、張福祿、全為國等18人痛恨這批權臣們的厚顏無恥和孫可望的狼子野心，就暗中與正在出征廣東的名將李定國聯係，請他回來保駕，迎接永曆帝。誰知走漏了消息，宦官告密了。孫可望一聽怒不可遏，於是在公元1654年年初，大興所謂“密詔之獄”。最後18忠臣全部遇害。
馬吉翔、龐天壽想進一步討好孫可望，以博得他的歡心，便借機說“密詔之獄”一定牽扯內宮，王後肯定參與密謀，知情不報可殺，免得留下後患。王後得知這一消息，心裏難過極了，本想幫助帝君能有一番作為，想不到今日竟連自己的性命都不能保全，想著想著無限悲痛，傷心地掉下了眼淚。她哭著對永曆帝道：“真沒想到西漢末期王莽篡漢的悲劇又要重演了，大明江山真的要葬送在我們手裏了。”說完泣不成聲。永曆帝也是暗自落淚，無可奈何。最後決定要死就一塊死，把王後留在寢宮之中，一是用這種辦法也許能救王後一命，二是向這些權奸們和孫可望表示一下態度。孫可望也有自己的打算，他雖說是殺了“十八先生”，但外有李定國、鄭成功等人繼續盡忠於明朝，朝臣中忠傑之士也還是不少，最終孫可望沒有敢下手，王後的性命總算保住了，永曆帝也得以苟延殘喘了八九年之久。
公元1659年正月，永曆帝逃到了緬甸，隻住在幾間竹編的房子裏度日，生活極其艱苦。王後由於長期奔波勞累，染上了疾病。
公元1661年，緬甸發生政變，金樓白象王被他的弟弟猛白殺害，猛白自立為王。為了鞏固新政權，向清朝討好，先假意與永曆帝的大臣沐天波、龐天壽等42人過江盟誓，同飲咒水，以表心跡，卻暗中派兵將他們全部殺死，這就是史稱的“咒水之禍”。
公元1662年年初，緬王見永曆帝諸臣已被除盡，就將永曆帝獻給清軍將領吳三桂。王後在被清軍押解進京途中，與馬太後同時在檻車中自相扼喉而死。