正是在這種情況下，憲宗即位四個月後，決定重用宰相，打擊割據一方的藩鎮。當時，處於割據狀態的藩鎮主要有兩個地區，一個是河朔三鎮，一個是淮西地區。憲宗對河朔用兵是從元和四年（8O9年）開始的，那時他即位已經四年。盡管醞釀了這麼長的時間，最初的進展仍然是很不順利。當時，成德節度使王士真病死，他的兒子王承宗要求憲宗允許他繼任，憲宗表示王承宗必須交出德、棣二州（今山東省陵縣、惠民東南）為條件，才能同意他的要求。王承宗不肯，憲宗決定出兵征討。這一仗整整打了一年，最後不了了之。正當憲宗無計可施的時候，元和七年（812年），魏博節度使田季安病死，將士們擁立他的侄兒田興繼任，田興表示擁護憲宗。這樣，田興當節度使以後，魏博地區就歸屬了中央朝廷管轄。這一變化對憲宗很有利。元和九年（814年）冬天，憲宗決定乘勢出兵討伐淮西地區的吳元濟。淮西轄有三個州，即申、光、蔡（今河南省信陽市、潢川縣、汝南地區）三州。這一戰事進展得也不順利，斷斷續續直到元和十二年（817年）。那年十月，大將李愬率領精兵九千人，在一個風雪交加的夜晚，偷襲蔡州城，最後解決了吳元濟的抵抗。元和十四年（819年），盧龍、成德兩鎮自行歸順了朝廷。這樣，自安史之亂以來一直威脅中央的藩鎮割據才在表麵上結束。它耗費了憲宗整整十四年的時光，而且，中間還死傷了兩個宰相。
憲宗任用的宰相主要是杜黃裳、李吉甫、武元衡、裴土自（jì音計）、李絳、裴度等人。李吉甫為了保證憲宗在用兵期間經濟物資能充分供應，早在元和二年（8O7年）十二月就撰寫成《元和國計簿》一書，共十卷，書中對全國的方鎮、州府縣、道的戶口、賦役進行了詳細的統計。遺憾的是，元和九年冬天，正是討伐淮西最緊張的時刻，李吉甫突然得暴病而死，憲宗不得不更換宰相。武元衡就在這種情況下進入了內閣。
武元衡的曾祖是則天皇後的叔伯弟弟，當過湖州刺史。他自己在元和二年正月拜門下侍郎，兼判戶部事。李吉甫病死後，憲宗把平定淮西的重任托付給他。當時，成德節度使王承宗派遣使者來朝奏事，使者在會見武元衡時，言詞傲慢，受到武元衡斥責。王承宗借此上書憲宗，大肆詆毀武元衡。由此，武元衡和成德節度使王承宗之間結了仇。武元衡住宅在長安靜安裏。元和九年（814年）六月初三日，王承宗派刺客深夜埋伏在武元衡住宅附近，等武元衡早晨上朝出裏東門時，刺客們在暗中吹滅了燭燈，乘機用木棍打斷了武元衡的左腿，驅散了武元衡的隨從，然後，刺客們牽住武元衡的馬，向前走了十幾步，才把他的頭砍下帶走。等到眾人呼喊持火把前來照看時，武元衡已倒在血泊中。當時，夜色還沒有退盡，路上有許多上朝的官員和行人。人們連呼帶喊，都說強盜殺了宰相。消息傳到皇宮，到朝的文武官員十分不安，不知道誰被殺死。不一會兒。武元衡的馬跑到皇宮前，有人認了出來。天亮以後，憲宗在紫宸門排好儀仗，官員把武元衡被害的情況上奏。憲宗感到極為震驚，低聲啜泣了許久，以致午飯也沒有吃下。最後，憲宗派人給武元衡家中送去布帛五百匹，粟四百石，並停朝五天，以表示哀悼之情。
據說，李吉甫死的時間是武元衡的生月，武元衡死的時間是李吉甫的生月，他們的死僅僅相差半年。民間傳說，在武元衡死之前，長安城裏流傳著這樣一句話：“打麥麥打三三三”，有人還旋轉自己的袖子說：“舞了也。”許多人不知道這些是什麼意思，有人解釋說：“打麥”指打麥的時候；“麥打”說的是突然襲擊；“三三三”提的是六月三日；“舞了也”是說武元衡要死。也許這一謠傳正是王承宗派人散布的。
王承宗派人刺殺武元衡的同時，也派人去謀害宰相裴度。那一天，裴度剛走出通化裏就遇上了強盜。強盜用劍砍殺他三次，第一次砍斷了靴帶，第二次砍中了背，剛好透過外麵的罩服，第三次才碰到頭部。裴度從馬上摔了下來。因為裴度戴的是氈帽，所以才傷得不厲害。強盜見裴度從馬上掉下，又揮劍追趕，被裴度的隨從王義擋住。強盜砍斷了王義的雙手，發現裴度掉進溝中，一動不動，猜想他已死，才走了。裴度就這樣活了下來。
由於武元衡和裴度被謀害，京師長安充滿了恐怖氣氛。憲宗為了確保朝廷大臣的安全，采取了緊急措施：從皇宮到各門加派衛兵，宰相的衛從增加了金吾騎士，規定出入朝門可以佩帶兵刃，進出裏門的人要經過嚴格搜查，其它官員們也可以有家兵護從。武元衡死後數日，因為一直沒有抓到凶手，兵部侍郎許孟容請見憲宗，陳奏說：“豈有國相橫屍路邊，而捉不到凶手呢？”說完熱淚滾滾。憲宗也感到無限憤慨和傷感，於是頒布詔書，凡是京城諸道能捕獲殺人強盜的賞錢萬貫，給五品官；敢有窩藏的全家抄斬。幾天以後，神策將士王士則、王士平捉到了凶手張晏等八人，在長安正法。此後，人們不安的心情才稍稍有所平靜。
憲宗不僅重用宰相，最終平定了藩鎮的割據勢力，而且，他還很注意節儉治國，盡量不增加百姓負擔。左司郎中鄭敬奉命出使江淮一帶，行前向憲宗辭別。憲宗告誡他說：“我在宮中的費用，一匹以上的布帛都要登記，隻有賑濟貧民沒有計算。”大臣李脩（XidO音消）當京兆尹時，正趕上憲宗的母親莊憲後去世。李脩被任命為山陵橋道置頓使，負責修路。莊憲太後埋葬的日子，送靈的隊伍到達渭城（今陝西省鹹陽縣東）北門時，北門已經損壞。在此之前，橋道司曾經建議改造一個新門，計劃用錢三萬貫，李脩以費用太多，沒有批準。因為這件事，山陵使李逢吉請憲宗罷免李脩官職。但是，憲宗卻認為平定藩鎮用兵，必須集中使用錢財，李脩並沒有錯。憲宗不但沒有罷李脩的官，反而提升他為浙西觀察使。
憲宗在位十五年，盡管有許多可以稱頌的地方，但是，他還是沒有實現中興唐室的願望。
原來，憲宗雖然重視發揮宰相的作用，去平定割據的藩鎮，但同時，他對宦官也非常寵信。這方麵突出的例子，是包庇宦官吐突承璀。吐突承璀年幼時以小黃門的身份侍奉東宮，和當時還是太子的憲宗關係密切。憲宗即位後，命吐突承璀為內常侍，管理內省事務，並授為左監門將軍，不久，又提升為左軍中尉、功德使。元和四年（8O9年）在平定王承宗叛亂時，憲宗任吐突承璀為河中、河南、浙西、宣歙等道赴鎮州營兵馬招討使。對此，朝廷諫官向憲宗指出，自古以來還沒有人用宦官做軍事出征兵馬元帥的。憲宗沒能聽取這些意見，當吐突承璀率領禁軍出征上路的時候，還親臨通化門樓送行，再三勉勵。吐突承璀出師一年沒有任何功績，便秘密派人暗通王承宗，勸他上疏請罪，作為罷兵和解的條件。王承宗照辦了，朝廷的軍事行動遂告結束。事後，有人揭發吐突承璀的通敵行為。憲宗隻是把吐突承璀降為軍器使。不久，又升他為左衛上將軍，管理內侍省事務。
憲宗不僅包庇宦官，而且在後宮裏也多內嬖（bì音閉），還企圖長生不老。憲宗生前沒有冊封過皇後，王妃郭氏的父親是駙馬都尉郭曖、母親是代宗的長女升平公主。憲宗廣陵王時，納郭氏為妃；元和元年八月，冊封為貴妃。元和八年（813年）十二月，百官上表三次請立貴妃為皇後，憲宗都以種種借口而沒有允許。其實，憲宗所考慮的，主要是郭氏為名門望族，怕立為皇後對自己約束過緊，影響和其它嬪妃的往來。直到元和十五年（82O年）閏正月，穆宗即位以後，郭氏才被封為懿安皇太後。至於憲宗的孝明皇後鄭氏，更是後來宣宗即位後才正式追封的。憲宗在位十五年中，雖然一直沒有冊封皇後，但他的兒子竟有二十個之多，由此也可以看出他後宮生活的多寵。憲宗還希望自己長生不老。元和五年（81O年）八月，他問大臣李藩：神仙的事是否可信？李藩給了否定的解釋。對此，憲宗雖然口頭上表示同意，但心裏卻始終有別的考慮。不久，他就開始服用方士們獻的金丹。當起居舍人裴潾上表勸阻時，他還大發脾氣，把裴潾貶為江陵令。
元和十五年（82O年）正月，憲宗因為服用金丹中毒，身體感到不適。就在憲宗病重時，宦官王守澄、陳弘慶等人將他殺害，死時四十三歲。憲宗終為所寵信的宦官殺死，這大概是他生前所沒有料到的吧？