蔣介石事母極孝，毛福梅是王采玉親自做主包辦的明媒正娶之結發妻子。自古有訓，糟糠之妻不下堂，而且毛福梅又為蔣介石生了正宗嫡嗣蔣經國，名正言順。毛福梅人蔣家幾十載，七敬長者，下慈晚輩，對於蔣介石的屢屢“外遇”，亦多息事寧人，委曲求全。蔣介石停妻再娶，於情於理，均無以論。蔣介石也自知心虧，隻能寄望毛氏再一次“顧全大局”。
蔣介石首先致函奉化縣長：“請許可與夫人離婚。”隨後親自回溪口強迫毛氏辦理離婚手續。為了有回旋的餘地，由蔣介石長兄蔣介卿代表蔣介石出麵與毛福梅以及毛家商談，但遭拒絕。毛氏表示：堅決不出蔣家老宅！毛家亦態度明確：“福梅是嫁出去的囡，潑出去的水，嫁雞隨雞，嫁狗隨狗，活著是蔣家人，死了是蔣家鬼。”
事情鬧成僵局，蔣介石隻得請出毛福梅以及毛家一向敬重的孫琴風來做說客。最後，由孫琴風兩頭擔保，達成了離婚協議：僅是名份上的脫離關係，離婚不離家，毛福梅仍是豐鎬房之主婦，蔣經國依舊正宗嫡嗣，記於毛氏名下。毛福梅抱著“寧可人負我，不可我負人”的態度，在協議上簽了字，並在奉化縣政府備案。1927年9月28日、29日、30日3天蔣介石在上海《民國日報》等報刊上刊登了一則《蔣中正家事啟事》：
各同誌對於中正家事，多有來函質疑者，因未及遍複，特此奉告如下——民國十年，元配毛氏與中正正式離婚。其他兩氏，本無婚約，現已與中正脫離關係。現除家有二子外，並無妻女。惟傳聞失實，易滋淆惑，特此奉複。
蔣介石終於如願以償，迎娶宋美齡為新婚夫人。
蔣、毛協議離婚後，毛福梅被孫琴風接到蕭王廟暫住，待蔣、宋在上海新婚大典後，毛福梅又回到豐鎬房，主持家務，生活由蔣介石供給。逢年過節，親友往來，一應鄉俗依舊以毛氏為正宗。當然毛氏在蔣家的這種特殊地位，並非蔣介石的寬宏與恩賜，而是毛氏以自己的實際行動爭來的。她在溪口幾十年，被公認為典型的賢妻良母，相夫教子，以禮盡心，足稱楷模，蔣氏族人無不敬重。何況毛氏吃齋念佛，樂善好施，修路、築橋、平糶、賑災，從不後人，鄉鄰莫不感恩。蔣介石離棄結發之不情不義之舉，溪口鄉人與蔣氏族人均不以為然，雖無人敢明言不是，但“腹誹”者甚眾。在他們眼裏，人情重於法律，毛福梅過去是、現在是、將來也仍然是蔣介石的元配夫人，是豐鎬房理所當然的主婦、當家人。
1928年，蔣介石首次攜新婚夫人宋美齡回溪口老家拜認祖先。為避免毛氏發難，令宋美齡尷尬，蔣介石先請蔣介卿去豐鎬房化解，同時宋美齡也示好於毛氏，送上人參、狐裘大衣等物品做見麵禮。毛福梅以不變應萬變，泰然處之，將豐鎬房收拾一新以待新客。後來，蔣介石宋美齡住在樂亭別墅。在新人滯留溪口之時，毛福梅每天都叫豐鎬房的廚師蔣小品燒製幾道蔣介石平素愛吃的家鄉菜送至樂亭。如雞汁烤芋艿、黴幹菜燒肉等，還有“米焙漿”，製法是把糯米妙熟，磨成細末，然後放上雞油、麻油、胡椒、筍絲、蛋絲等，用沸水衝調，吃起來香糯爽口，餘味無窮。
宋美齡平素吃西餐，乍嚐到這些鄉土美味，不禁胃口大開，讚不絕口。自有人樂顛顛地轉告毛氏，毛氏感到一種盡了地主之誼的快慰。當新人離鄉回轉之際，她特地命人揀了一袋最好的芋艿送宋美齡作路彩。據說，宋回到南京公館，也讓廚師燒芋艿吃。可是，燒熟後一放進嘴裏便吐了出來，連說“不對，不對”。蔣見了大笑，說：“芋艿是對的，不過燒法不對。雞汁烤芋艿是我家豐鎬房的拿手菜，一般人是燒不出這種滋味的。”後來，蔣曾派飛機到寧波，命豐鎬房燒好芋艿以專車送到寧波，送上飛機，帶回南京，以供宋美齡再飽口福。
以後，無論是蔣一人回家鄉，還是攜宋美齡同來，雖然都住在樂亭或慈庵，但毛氏每次都一如既往，精心準備，將豐鎬房整飾一新，並以家鄉菜相待。而蔣介石似乎與毛氏亦形成默契，每天早晨利用宋美齡一向有睡懶覺的習慣，踱回豐鎬房看望舊人，用過早點後方回樂亭。毛福梅見到蔣介石，隻提一個要求，那就是盡快將兒子經國送回來。
1936年12月，震驚中外的西安事變爆發。以此為契機，全麵內戰結束，國共兩黨開始就實現第二次合作以建立抗日民族統一戰線問題進行談判。經過國共雙方的努力，斯大林同意送滯留蘇聯12年之久的蔣經國返國。當蔣介石把這一消息告訴毛福梅時，毛氏驚喜得幾乎不能自持，蔣經國攜妻、子曾在溪13居住了一段時間，這是毛氏一生中最幸福的時光。
然而好景不長，日寇全麵侵華，戰火也燒到了溪口，1939年12月12日，毛氏被日本飛機炸死。