大生企業在歐戰期間及以後幾年中得到空前發展，1917年至1921年五年共獲利560多萬兩。截至1921年為止，大生一、二兩廠資本增加到360多萬兩，曆年純利累增總額共為1660餘萬兩，同時著手興辦了金融業，擴充了航運業以及公共交通。到1927年時，南通的公路通車裏程達到406公裏，占江蘇省的52.6%，約占全國的12.7%。此外還增設了一批大小不等的企業和事業單位。鹽墾事業也有很大發展，他先後投資了70多個鹽墾公司，南到長江口附近的呂泗場，北到海州以南的陳家港，包括南通、如皋、東台、鹽城、阜寧、漣水等縣，在瀕臨黃海的200餘英裏沿岸衝積平原上，公司林立，墾區遍布，占有土地總麵積達455萬畝，已墾麵積70萬畝，投資總額共2119萬元。現今鹽城的大豐、射陽兩縣既為當時大生資本集團的下屬鹽墾公司轉化而來。
1920年前後，張謇的事業達到了頂峰，成為影響中國政局的重量級人物，被公認為“東南實業領袖”。他身兼南通實業、紡織、鹽墾總管理處總理，大生紡織公司董事長，通海、新南、華新、新都鹽墾公司董事長，大達輪船公司總理，南通電廠籌備主任，淮海實業銀行董事長，交通銀行總理，中國銀行董事等職。大生資本集團為國內首屈一指的大企業，1921年大生資本集團的全盛時期資本總額達2480餘萬兩，成為長江三角洲以棉紡織業為核心的綜合性企業。
但隨後情形急轉直下。1921年淮河流域由於連續兩月大雨，洪水泛濫，江蘇受災慘重，造成棉花價格上漲；袁世凱死後，軍閥統治由表麵統一轉入公開混戰，1922年爆發的直奉戰爭，造成大生主要產品關莊布失去了東北市場；同時由於大生曆年盈餘分配過巨，影響了擴大再生產資金的提留，而且歐戰過後彙率變動，造成買入機器的成本大增，機器長期得不到更新；加上大生的投資麵過廣，大股東挪用巨額資金和無度的開支，造成了大生紗廠負債累累，資金枯竭，原料缺乏，生產幾陷於停頓；特別是歐戰結束後，日、美、英等國加緊向中國傾銷商品和輸入資本，再次使民族工商業陷於凋敝，尤其是以日資紗廠為代表的外強卷土重來，使得大生資本集團很快由盛而衰。
1922年起，大生各紡織廠開始連年虧蝕，債務不斷增加，一廠結虧為39萬多兩，負債總額達到1242萬餘兩，二廠結虧為31萬多兩，負債總額也達352萬兩。從此大生資本集團迅速走上衰敗破產的道路。特別是1924年大規模的江浙之戰和第二次直奉戰爭爆發，戰火一直延燒到張謇賴以生存的長江口，對已處困境的大生資本集團無異是致命打擊。
1925年大生資本集團的情況愈益惡化，當年7月，由上海方麵的中國、交通、金城、上海四家銀行和永豐、永聚錢莊組成債權人團全麵接管大生企業，張謇被迫把將近30年苦心經營的全部企業交給債權人江浙財團接辦。但是江浙財團也無法使這個老邁衰疲的大生紗廠起死回生，在全球經濟危機的影響和日本紗廠的排擠下，大生紗廠依然產銷兩困，通海地區的大生資本集團在軍閥混戰的情況下走向最後崩潰。
1926年8月24日處暑，張謇病逝於南通。
1929年胡適為張孝若所作《南通張季直先生傳記》的序言中說：“張季直先生在近代中國史上是一個很偉大的失敗的英雄，這是誰都不能否認的。他獨力開辟了無數新路，做了30年的開路先鋒，養活了幾百萬人，造福於一方，而影響及於全國。終於因為他開辟的路子太多，擔負的事業過於偉大，他不能不抱著許多未完的誌願而死。”
1953年12月，全國政協會議在北京召開，張謇的侄子全國工商聯代表張敬禮有幸與毛主席、周總理同席。席間，談到中國民族工業的發展時，毛主席說：“講到中國的民族工業，有四個人不能忘記：講到重工業，不能忘記張之洞；講到輕工業，不能忘記張謇；講到化學工業，不能忘記範旭東；講到交通運輸業，不能忘記盧作孚。”