在長城抗戰這一重大救濟活動中，熊希齡自始至終親自指揮，或坐鎮北平，或親臨前線，為抗日救亡立下了汗馬功勞。
淞滬會戰時，熊希齡與夫人毛彥文正住在上海愛麥虞限路，住處離戰場不到千米，隨時都有被日軍轟炸和被流彈擊中的可能，親友們都勸他們離滬遠避，他卻義無反顧地留了下來，以老病之軀，率領上海紅十字會會員，與毛彥文日夜穿行於傷兵難民之間，出入於槍林彈雨之中，從事救護工作三月有餘，設臨時醫院4所，難民收容所8所，救出傷兵6000餘人，收容難民15萬多人。此外，他還與湖南同鄉會救出難民1000餘人，資遣5000多人。
在淞滬會戰的第八天，熊希齡寫了一封信給自己的女兒熊芷和女婿朱霖。在信中，他將一個星期以來上海的戰況和自己在滬組織救護傷兵和收容難民的情況，告訴了女兒女婿。僅一個星期，他就和上海紅十字會的會員們一起，從火線上救出傷兵四百多人，收容難民六萬多人。在國難當頭之際，他的這封家書字字珠璣，聲聲震耳：“餘以老病之軀，又無官守言責，本可往就安全之地，但以國家存亡，匹夫有責，餘雖老，亦應盡國民一份子之義務，故決計與媽媽在此辦救濟也”，“兒等青年當為國盡忠，以慰老懷！”
在淞滬會戰初期，熊希齡看到中國守軍奮勇抵抗，毫無畏懼，對戰局還十分樂觀。白天他奔走於傷兵醫院與難民收容所之間，晚間稍有餘暇即寫文章向當局貢獻抗日救亡意見，日以繼夜，不肯休息。
當時，他幾乎天天盼著前方傳來捷報，因此總保持著一種振奮樂觀的精神狀態。直到大場失守，他才開始意識到上海可能再也不能久呆了，但仍始終期待著能出現奇跡，期待著戰局能扭轉。聞訊上海失守、南京淪陷後，他當場痛哭失聲，悲痛欲絕。這時，他才決定立即離滬返湘，準備一邊在長沙主持籌建香山慈幼院長沙分院，一邊繼續募集抗日救亡經費。
那時，長江航運已斷，上海成了血肉磨房。熊希齡與毛彥文不得不繞道香港，準備由香港轉廣州，再由廣州坐火車返回長沙。誰知剛到香港不久，他就因戰事失利刺激太深，精神負擔過重，不幸猝發腦溢血，於1937年12月25日清晨6時撒手塵寰，享年僅69歲。逝世的前夜，他還向四處寫信為抗日救亡籌款。
熊希齡拋下他未竟的事業和一千多名嗷嗷待哺的孤貧兒童走了。他逝世不久，南京國民政府即頒文說：“賑務委員會委員熊希齡，才華卓越，字識諶深，辛亥光複以後，屢任要職，望實允孚。嗣後辦理慈善事業，提倡民眾教育，原力恢宏，功在社會。此次抗戰開始，在滬創設傷兵醫院及難民救護所，悉心賑濟，成效昭然。近以中憤填膺，攖疾逝世，追懷往績，軫悼殊深。應予明令褒揚，交考試院轉飭銓敘部從優議恤，並由行政院轉飭湖南省政府舉行公葬，生平事跡，存備宣付史館，用資表彰，而昭激勸。”
論世知人。在國難當頭、民生凋敝、教育落後的舊中國，熊希齡“能以慈功垂社會，常留餘德到兒孫”，“國計已推肝膽許，家財不為子孫謀”，是十分難能可貴的。他生前的作為是了不起的。香山慈幼院的學生們對他們敬愛的熊院長，始終感恩戴德，銘記在心。