但當時美國人民還沒有作好精神準備，沒有從傳統觀念中解脫出來，沒有正確地權衡利弊，如果采取某種重大的行動，那麼這在政治上是危險的。羅斯福從1919年威爾遜的失敗中汲取了教訓。他必須小心謹慎地處理這個問題。他在私下裏是一個國際主義者，但政治上的權宜之計又使他不能表明自己的真正信念。他在演講中和其他公開場合經常重申，他堅信美國應該避免被拖入另一場國外戰爭。
然而，國際形勢的急劇變化，直接威脅著美國的安全，孤立主義已成為羅斯福采取正確的對外政策的嚴重障礙。羅斯福認識到，必須用事實教育人民，逐步克服孤立主義思想。1937年10月5日，羅斯福在孤立主義的大本營芝加哥發表了著名的“防疫”演說。他指出：世界的政治情勢近來發展得越來越惡劣，引起了那些希望與其他國家和民族和平友好相處的一切民族和國家的嚴重關切和焦慮。
大約15年以前，人類對於持久國際和平的希望十分強烈，當時60多個國家莊嚴保證在促進其國家目標和政策時不使用武力。
在凱洛格———白裏安非戰公約中所表達的高超抱負以及由此引起的和平希望，最近已為一種對災難的習慣性恐懼所代替。幾年以前開始了恐怖盛行和國際上無法無天的情況。
它開始於對別國內部事務的非法幹預或者違反條約規定去侵入外國領土，現在它已達到嚴重威脅文明社會本身的基礎的地步。
標誌著文明社會走向正義、法律和秩序的各個裏程碑和傳統正在被完全拋棄。……
世界上無法無天的瘟疫正在蔓延，看來這是不爭的事實。每當一場侵害人身健康的瘟疫初起時，社會上都會讚同並實行隔離病人，以資保障居民的健康，防止疾病蔓延。
在這次廣播講話中，羅斯福還暗示美國不能排除卷入戰爭的可能。
他說：我們決心置身戰爭之外，可是我們不能保證美國不受戰爭的災難性的影響和免於卷入戰爭的危險。我們正采取使我們卷入的危險減至最小限度的一些措施，但是在一個信任和安全已經遭到破壞的騷亂的世界裏，我們不能得到完全的保障。”演說一發表，國會中孤立派大為惱火，竟以提出彈劾相威脅。羅斯福發現美國人民還不願接受以集體行動來反對侵略者的思想，他也就不再提“隔離”的主張了。後來他私下裏對朋友們：“真難啊，你一心帶領人們前進，可是回頭一看，沒有一個人跟著你，這真可怕！”1937年12月12日，美國海軍在長江巡邏的一艘炮艦“帕內”號遭到日本飛機的轟炸而沉沒。當日本政府表示道歉並願對遇難者予以賠償時，美國孤立主義者們都感到寬慰地舒了一口氣。不久，就這一事件進行的蓋洛普民意測驗表明，受調查而表示了意見的人70％讚成完全撤出中國———亞洲分艦隊、海軍陸戰隊、傳教士、醫療隊以及其他等等全部撤離。
1938年3月，法西斯德國吞並奧地利，隨即又向捷克提出領土要求。英法不敢接受希特勒的挑戰，以為犧牲小國便可遏製他的侵略野心。在9月召開的慕尼黑會議上，英法同意德國吞並捷克的蘇台德地區，寫下了西方民主國家曆史上不光彩的一頁。然而，出爾反爾的混世魔王希特勒得寸進尺，1939年3月，德軍入侵捷克。在8月23日蘇德互不侵犯條約簽字後，德國於9月1日進攻波蘭。作為波蘭的盟國，英法被迫向德國宣戰，第二次世界大戰終於爆發。
羅斯福雖然表示要繼續努力使美國保持中立，但他明白這幾乎是不可能的事。麵對國會孤立派的壓力，他小心翼翼地避開矛盾，在法律的範圍內逐步做出有利於製止法西斯的決定。1938年初，羅斯福要求增加國防經費，擴建現役軍隊，通過了美國和平時期的第一個征兵法。
1939年底中立法修正案在國會獲得通過，將強製性軍火禁運改為以“現購自運”方式進行軍火貿易，即購買者支持現金並且自行負責將貨物運走。這樣就為英法從美國獲得軍用物資打開了綠燈，因為英國仍然控製著海上通道。羅斯福聲稱要使美國成為“民主國家的兵工廠”。
1940年是美國總統選舉年。羅斯福是否要打破傳統爭取第三屆連任，這成了美國各界人士熱烈討論的大事。羅斯福覺得，如果他宣布將不謀求連任，他馬上就會成為“跛鴨”，失去在國會和民主黨中的影響；而如果宣布爭取連任，那就會引起強烈反對連任第三屆的情緒，從而在他執行對外政策方麵束縛他的手腳。事實證明，歐洲局勢的進一步惡化，是促使羅斯福下決心競選第三屆總統職位的重要因素。