反對《凡爾賽和約》和國際聯盟的力量實際上包含了多種成分：個人對威爾遜的敵意，黨派偏見和參議院的意氣之爭；感到自己的祖國被出賣了的德裔美國人心懷憤怒，意大利裔美國人為阜姆而怨怒，愛爾蘭裔美國人為威爾遜沒有維護愛爾蘭的獨立事業而動怒；保守派不讚成那種據說是對待德國寬大的態度，自由派不讚成對德嚴厲。輿論普遍認為，威爾遜和美國上了歐洲人的圈套，這個國家應當避免今後再受大西洋彼岸事務的牽累。
1919年7月初，威爾遜帶著他心愛的《國際聯盟盟約》回到美國，但是，譴責、嘲諷和反對之聲，淹沒了他的國際聯盟理想。
參議院共和黨領袖亨利·洛奇領導了一個包括不同政治傾向的反威爾遜聯盟。洛奇在美國參戰前曾是一個國際聯盟理想的支持者。但是，這位來自馬薩諸塞州的參議員心目中的聯盟，是要美國在其中居於不受挑戰的霸主地位的聯盟。在他的政治生涯中，他從來不是一個孤立主義者，而是一個強權政治論者和一個堅決的反英派。早在1895年他就積極鼓吹建立大海軍，一心要同西班牙打仗，兼並夏威夷、古巴和菲律賓，竭力主張美國勢力侵入中國。他宣揚美國“是在世界貿易和商業上與英國競爭的對手。……它總是同我們作對，阻撓我們，總是尋思傷害我們。它想保持它對商業的巨大通道的控製。”洛奇在1918年8月作了一次反對國際聯盟的演說，他說，美國“不能為了維護世界和平而削弱自己。不能使我們自己像小孩一樣受別人管教，或讓我們的政策和我們的主權從屬於別的國家。我為世界服務決不落人後，但是為世界服務的第一步是維護美國。……我們不要讓我們的國家在沒完沒了地糾纏於折磨世界的大大小小的爭執中耗盡精力和道義力量。”從另一方麵反對國際聯盟的“孤立派”代表人物、共和黨參議員威廉·博位，幾乎是以與洛奇同樣的觀點來反對威爾遜的。他說：“國際聯盟·我說它是一套胡思亂想拚湊成的東西。”他詰問威爾遜：“我們被告知這個條約意味著和平。你願用我們任何一部分的獨立去購買和平嗎？我可不願付出這個價錢。”參議院外交委員會在洛奇等人的領導下，堅決主張修改國聯盟約，並且無止境地拖延時日。
威爾遜最後決定采取向人民直接呼籲的辦法，來迫使參議院批準和約。他不顧醫生和他妻子的勸告，於1919年9月3日離開華盛頓，走遍了全國各地，他旅行了8，000英裏以上，在22天的時間內發表了37次演講。在奧馬哈，他提出警告說：“公民同胞們，我告訴你們，我可以絕對肯定地預言，世界各國若不共同議定辦法防止戰爭，不出一個世代就會再度爆發世界大戰。”但是，他麵臨著孤立主義和偏狹思想日益高漲的浪潮，幾乎沒有什麼進展。而且他的反對者派遣參議員博拉和希位姆·約翰遜等人尾隨其後，發表和威爾遜針鋒相對的觀點。年已61歲的總統承受不住長時間旅途的奔波和勞累，9月25日他在科羅拉多州普韋布洛市講演之後，晚上乘火車前往威奇塔時，他突然中風，身體垮了下來。威爾遜被送回華盛頓，臥病不起差不多有7個多月。