為了確保“十四點原則”能成為解決歐洲問題和締造戰後世界和平的基礎，威爾遜決定親自率領包括1，300多名專家在內的美國代表團參加巴黎和會。1918年12月4日威爾遜一行乘“華盛頓號”從紐約啟程。威爾遜對船上的專家說，美國代表團將是和會上唯一大公無私的發言人，協約國領導人甚至不代表本國人民。他保證：“告訴我什麼是對的，我將為之鬥爭。”然而，歐洲的形勢絕不容威爾遜樂觀。英國處於國會競選的陣痛之中，這次競選使勞合·喬治及其保守派控製的聯盟必須設法平息選民被激起的情緒；法國人處於一種戰後驚怖狀態，叫嚷要進行可怕的報複；意大利人希望用大片奧地利領土來補償他們的損失；德國為起義所分裂，奧匈帝國則已崩潰。與此同時，由於布爾什維主義傳入中歐甚至西歐，引起各國統治階級的極大恐懼。英、法、日、美在1918年下半年曾派軍隊到俄國去支援白軍，反對蘇維埃政權，但最後慘遭失敗。此後，“布爾什維主義的幽靈”在巴黎和會上便始終揮之不去了。
1919年1月18日，巴黎和會正式開幕。32個國家參加了會議，蘇俄和戰敗國德國未得到邀請。會議是如此龐大，難以掌握，以致不得不把重要問題交給一個由英、法、美、意、日5國代表組成的10人委員會去處理，細節問題則分別到有小國代表參加的60個委員會中去討論。
為加快會議進程，3月24日取消10人委員會，所謂四巨頭（威爾遜、英國首相勞合·喬治、法國總理喬治·克裏孟梭、意大利總理維托裏奧·奧蘭多）控製了和會，同時成立了五大國外交部長或外交大臣組成的5人委員會，以討論次要問題。四巨頭經常在威爾遜下榻處進行秘密討論，從3月24日到6月28日他們共舉行了148次會議，企圖由他們決定全世界的命運。四巨頭內部矛盾重重，因此會議一開始就出現了緊張氣氛。
威爾遜的主要目標是要迫使與會各國同意建立國際聯盟。1月25
日，他在巴黎和會全體會議上堅決主張國際聯盟盟約應與和約構成一個不可分割的有機體，批準和約即意味著批準盟約。法國代表表示反對，要求先討論領土瓜分、賠償等問題，把國際聯盟放在議程的最後一項。英國首相勞合·喬治雖同意將盟約列入和約，但主張分開批準。經過一番爭執，雙方達成妥協：先討論國際聯盟。2月中旬，全體會議通過國際聯盟盟約初稿。4月28日，盟約定稿得到批準。
然而，在這個威爾遜稱之為“兄弟和友愛的憲章”初稿通過之後，英、法、美之間的“猜疑和陰謀”並沒有消除。威爾遜雖然不願意承認協約國瓜分領土的密約，但擔心英、法會防礙國際聯盟的建立，隻好放棄他曾極力鼓吹的“民族自決權”主張，同意英法作為委任統治國去占領德國的殖民地，並同意日本獲得對德國在山東權益的一切要求。意大利則得到了屬於奧匈帝國的兩塊領土，但是威爾遜堅持反對意大利占領亞得裏亞海港口阜姆，認為這與“十四點原則”相違背。奧蘭多一怒之下，率代表團退出和會，後來因擔心和會簽訂不利於它的條約，他們才又悄然返回。
除對德國殖民地的要求外，法國還要求得到德國本土上的薩爾地區，以萊茵河作為法德邊界。威爾遜最初以其要求“沒有充分的曆史依據”為由予以拒絕，但老謀深算的克裏孟梭聲言如果法國不能如願以償，他決不在任何協定上簽字。威爾遜揚言要退出會議，除非法國放棄它在萊茵河劃定邊界的要求。直到4月中旬，美、法之間的僵局才出現緩和。當時，威爾遜在國內共和黨的壓力下，希望對國聯盟約的初稿加以修改，把門羅主義的內容納入國聯盟約，法國表示同意，但以美國在法國邊界要求方麵做出讓步為條件。威爾遜隻好答應，同意法國在一定期限內（15年）占領薩爾地區。
另外，在戰後德國賠款問題、各國軍備建設等問題上，美國也都做出了讓步和妥協。托馬斯·貝萊評論說，巴黎和會期間的威爾遜“像一個母親一樣，不得不把自己年幼的兒子拿去喂狼，以拯救自己的長子。”