1897年3月麥金萊總統就職後，在最初6個月，也公開表示他“反對一切取得古巴、夏威夷、聖多明各或任何其他非大陸領地的做法”。
當時似乎正在形成一項圓滿的解決方法。由於西班牙政府的人事變動，新首相上台，召回了有“屠夫”之稱的西班牙遠征軍司令魏萊爾將軍，表示願意讓古巴在處理當地事務上有相當大的自治權。然而，古巴起義者不願接受一項得不到完全獨立的解決方案，而那些在古巴的西班牙礦業主和種植園主也堅決反對由土生土長的古巴人治理這個島國。事情由此陷入兩難困境。不久，發生了一係列事件或事故，使美國和西班牙的關係急劇變化，和平解決爭端的希望終告破滅。
先是在1898年2月9日，《紐約日報》發表了一封從哈瓦那郵局偷竊到的西班牙駐美公使迪皮伊·德洛姆的私信。德洛姆輕率地把麥金萊說成是一個“軟弱的，嘩眾取寵的投標人，而且還是一個自命不凡的政客；他在同他黨內好戰分子保持良好關係的同時，還試圖留下一扇敞開的後門。”美國輿論再次對西班牙大加抨擊。德洛姆隻好引咎辭職，西班牙政府就此於2月16日向美國政府表示道歉。
恰在這個時候，又傳來一則更令人震驚的消息：停泊在哈瓦那港口的美國“緬因號”戰艦於2月25日夜間突然爆炸，260名官兵葬身大海。西班牙政府急忙致以慰問，建議進行聯合調查。但是，一個美國海軍調查法庭發來的報告稱，“緬因號”的底艙板是被往裏炸穿的，這證明是外部爆炸，很可能是觸水雷所致。但這一悲劇的真正原因始終沒有查明，成了一個曆史之謎。說西班牙政府策劃了爆炸案的陰謀缺乏足夠的證據。然而美國主戰派報刊卻異口同聲地認為西班牙政府難脫幹係，“勿忘‘緬因號’”，“讓西班牙見鬼去吧”之類的口號廣為傳播。《紐約世界報》寫道：“難道我們要坐等另半邊臉再挨一記耳光！”
3月9日國會即一致投票通過5，000萬美元作為國防經費。3月17日，一向反對開戰的佛蒙特州參議員雷德菲爾德·普羅克特發表演說，生動地描述了他在古巴親眼得見的集中營的可怖狀況。1898年3月26和27日，麥金萊向西班牙提出和平解決的建議，其中包括西班牙立即放棄集中營政策，在10月1日前實現停火，由美國在西班牙和古巴之間進行仲裁，並含糊其詞地提出應給予古巴獨立。美國的最後通牒使西班牙政府進退兩難：如果拒絕麥金萊的建議，將麵臨一場災難性的戰爭；如果接受他的要求，則有可能招致國內革命，釀成內戰。因此西班牙在3月31日答複了麥金萊的建議，同意廢除集中營政策，與古巴起義者停火；但西班牙沒有允許古巴獨立，隻是主動提出將“緬因號”
爆炸案提交國際仲裁。
當時西班牙曾呼籲英、法等歐洲列強的支持，但是沒有得到任何實質性的幫助。4月9日，它宣布在起義者尚未主動提出停火的情況下，單方麵停止敵對行動，但西班牙仍不同意古巴獨立。這就使美西戰爭不可避免了。
1898年4月19日，參眾兩院通過了授權總統對古巴武裝幹涉的決議。同時，還附加了一項由參議員亨利·特勒提出的決議修正案，宣稱美國對該島“決無任何行使主權或管轄權之意向或圖謀”，允許“由該島人民自己治理和統治該島”。4月22日麥金萊下令對古巴海岸進行封鎖，4月24日西班牙向美國宣戰，第二天國會也向西班牙宣戰。被約翰·海稱作一場“小而輝煌”的戰爭就此爆發了。
早在2月25日，海軍部長助理西奧多·羅斯福就命令亞洲艦隊司令喬治·杜威率艦隊駛往香港，待命參戰。4月26日杜威接到作戰命令，立即率艦隊駛出香港，於5月1日拂曉前在馬尼拉灣一舉摧毀倉促應戰的西班牙分遣艦隊，而美方未損一兵一卒。這是開戰後美軍取得的第一次戰役的勝利。8月，美國軍隊占領了馬尼拉，並控製了菲律賓。
與此同時，在古巴，美國軍隊在威廉·謝夫特將軍率領下擊敗了西班牙人的頑強抵抗，於7月17日占領聖地亞哥。同月，美國海軍在古巴與牙買加之間的海域擊潰了西班牙的大西洋艦隊。7月底，由納爾遜·麥爾斯將軍率領的美國軍隊占領了波多黎各。