7月1日，南、北兩軍列陣開戰。羅伯特·李首先發動了進攻，企圖衝垮聯邦軍防線，但未能得逞。3日下午，雙方震耳欲聾的炮擊持續了一個小時之久，接著是一片沉寂。羅伯特·李誤以為對方的火炮已被摧毀，乃以3個師的兵力發起衝鋒。當他們進入開闊地時，聯邦軍突然槍炮轟鳴，猝不及防的南軍官兵被炮彈炸得血肉橫飛，接著便是一陣刺殺、嚎叫、毆打、槍擊和混戰。羅伯特·李見形勢不利，隻得丟盔棄甲，狼狽地逃回南部。
在葛底斯堡的這場鏖戰，使南軍損失1／3，聯邦軍隊也傷亡23，000千餘人。盡管如此，這場戰役對北部來說具有決定性的意義，是美國內戰的轉折點。此後，北部開始轉入大規模的戰略進攻階段。
4個月之後，在葛底斯堡戰場舉行國家烈士公墓落成典禮時，林肯總統發表了那篇不朽的演說：
87年以前，我們的先輩們在這個大陸上締造了一個新國家，它孕育於自由之中，奉行人人生而平等的原則。
現在我們正從事於一場偉大的內戰，以考驗這個國家，或者任何一個如此孕育並奉行這一原則的國家，是否能夠長久存在。我們是在這場戰爭中一個偉大的戰場上舉行集會。我們來到這裏，要將這個戰場的一部分，奉獻給那些曾在這裏捐軀、以求這個國家能夠生存下去的烈士們，作為他們的最後安息之所。我們這樣做是完全應該而且非常恰當的。
但是，從更廣泛的意義上說，我們並不能奉獻這塊土地，我們不能用它來獻祭，不能使它神聖化。我們曾在這裏戰鬥過的那些活著的和死去的勇士們已經奉獻了它，遠非我們微薄的能力所能予以增減。全世界將很少注意到，也不會長久記住我們在這裏說的話，但卻永遠不會忘記他們在這裏做過的事。我們這些活著的人倒是應當在這裏，把自己奉獻給曾在這裏戰鬥過的人一直十分崇高地將它向前推進的那一未竟事業。我們倒是應當在這裏，把自己奉獻給仍然留在我們麵前的偉大任務：我們要從這些光榮的死者身上汲取更多的獻身精神，來完成他們曾為之竭盡全部忠誠的事業；我們要在這裏下定最大的決心，使這些死者不致白白犧牲；我們要使這個國家在上帝福祜下得到自由的新生；我們要使這個民有、民治、民享的政府決不會從地球上消亡。
正當羅伯特·李在葛底斯堡遭到慘敗時，在西部戰場上更大的災難降到南部同盟頭上。1863年7月，格蘭特攻占了密西西比河上的重鎮維克斯堡，並控製密西西比河下遊地區。
1864年初，格蘭特被任命為聯邦軍總司令。不久，格蘭特卓有成效地組織了一次打擊南軍主力的“荒原戰役”（又稱“弗吉尼亞戰役”）。與此同時，由威廉·謝爾曼率領的一支聯邦軍隊實施了“向海洋進軍”的行動，於同年9月攻克亞特蘭大。謝爾曼繼續揮師北進，與格蘭特一起組成了對南軍主力的鉗形包圍圈。1865年4月3日，聯邦軍隊攻克叛軍首都裏士滿。幾天後，即4月9日，羅伯特·李在阿波馬托克斯豎起了白旗，向聯邦軍隊投降。格蘭特將軍提出十分寬大的條件：釋放李的全部軍隊，允許他們帶走他們的馬匹、騾子去回家“種地”。