輝格黨人費盡心機地詆毀波爾克，說他平庸無能。民主黨人則反唇相譏，說波爾克的平凡，遠比亨利·克萊的華而不實要好得多。他們進一步評論克萊的品行，在一篇流傳甚廣的《根據“十誡”來檢驗克萊是否適合當總統》的傳單裏，民主黨人舉報這位輝格黨總統候選人處處觸犯《聖經》的誡條。它寫道：“克萊在華盛頓淫亂放蕩，午夜縱酒狂歡的情形是令人驚駭的。若公之於眾，更令人作嘔！”在另一篇題為《克萊不該當選的20條理由》的宣傳小冊子裏，還列舉了克萊生活放蕩的許多生動的細節，其中第二條是“克萊度白晝於賭場，度夜晚於妓院。”輝格黨人向選民呼籲說：“投票的基督教徒們，看看！停停！想想克萊先生的人品吧！”
這時，年已67歲的亨利·克萊，在歡呼聲中接受了輝格黨的提名。
他新近成功地訪問了南部各州，向人民的“龐大集群”發表演說，對競選充滿了信心。可是，奴隸製問題卻給克萊造成了不小的麻煩。1840年以來，一直十分活躍的廢奴主義政黨———自由黨推出了詹姆斯·伯尼為總統候選人，這就有可能拉走一部分主張廢除奴隸製的北方選票。為了對付自由黨，輝格黨人極力強調克萊反對合並得克薩斯的主張，借以吸引對領土擴張持懷疑態度的選民。但因為克萊和波爾克一樣都是奴隸占有者，北方的廢奴主義者就不怎麼相信克萊的主張了。
由於怕觸犯南部的那些“吞並主義”者，克萊在某些場合又公開表示支持合並得克薩斯的意向，因此激起了本黨成員的強烈不滿。1844年8月間，克萊不得不發表一封“明確反對把得克薩斯歸並入合眾國”的公開信，來安撫輝格黨人。這樣，他的出爾反爾，使選民們困惑不解，進而使他們失去對克萊的信任。1844年大選揭曉，結果那位預想不到的“黑馬”波爾克，竟然戰勝了“西部霸主”克萊，多獲選民票3萬8千多張，雖屬微弱多數，但波爾克的選舉人票卻有170張，克萊僅有105張。
詹姆斯·波爾克就任總統時尚未滿50歲，但因健康欠佳，看上去顯得老態龍鍾。他是一個呆板而又固執的人，麵貌瘦削而帶愁容，一對灰色眼睛透出銳利的光芒，花白的長發垂到黑色上衣領口。他為人不苟言笑，行事從不懈怠。據說，他在白宮每天工作近18個小時。他一心想要降低關稅，重建範布倫的獨立金庫，解決俄勒岡問題，並把加利福尼亞弄到手。這些目標都在他4年的任期內實現了。
波爾克就職後不久，墨西哥政府就對美國合並得克薩斯提出抗議，宣布斷絕外交關係。1845年12月，美國國會批準得克薩斯加入聯邦，兩國關係更趨緊張。同時，波爾克總統又積極推進從墨西哥手中謀取新墨西哥和加利福尼亞兩地的計劃。他向墨西哥政府提出收購其領土的要求，遭到後者的嚴辭拒絕。不久，兩國軍隊在有爭議地區發生了武裝衝突。波爾克據此要求國會宣戰，他在1846年5月11日的戰爭谘文中稱墨西哥軍隊越過邊境線格蘭德河，“使美國人的血流在美國人的土地上。”兩天後國會正式向墨西哥宣戰。
盡管墨西哥軍隊在人數上超過美軍，而且熟悉地形，但其武器裝備落後，指揮不力。戰爭開始後，美軍兵分3路向墨西哥領土挺進，在年底就占領了新墨西哥和加利福尼亞；1847年2月，紮卡裏·泰勒少將在比尤納維斯塔擊敗了墨西哥將軍聖安納指揮的軍隊；兩周後，由溫菲爾德·斯科特將軍指揮的美國軍隊進駐韋拉克魯斯附近，並於9月份占領墨西哥城。墨西哥政府戰敗投降。根據結束這場戰爭的《瓜達盧佩———伊達爾戈條約》，墨西哥把上加利福尼亞和新墨西哥割給美國，同時確認了美國對以格蘭德河為界的得克薩斯的所有權。美國為讓與地區向墨西哥支付1，500萬美元。