入主白宮後，傑斐遜立即著手糾正聯邦黨執政時期濫用權力的種種弊端。他釋放了所有聯邦黨人憑借《外僑管製法》和《懲治叛亂法》“不分青紅皂白”任意拘捕或迫害的人。他發布命令裁減海軍、陸軍，精簡外交人員，並敦促國會“最大限度地撙節開支”，削減捐稅。這些措施使他獲得良好的聲譽。
傑斐遜在就職演說中提出的關於償還國債和保持“全國政府的全部憲製活動”保證，使聯邦黨人得到了撫慰。在他的內閣中，麥迪遜任國務卿，艾伯特·加勒廷任財政部長，他倆精明能幹，成為總統的得力助手。同時，傑斐遜又竭力“照顧”那些在選舉中遭到失敗的共和黨人，授予他們聯邦官職。他在任命聯邦高級官員方麵，適當地作了一個開端，力求唯才是舉而不管其階級和出身如何，盡管那些人大部分都還是來自社會的“上層”。
小戰爭和大收購
說起來，傑斐遜第一屆政府最出色的成就，不是在內政方麵，而主要是在軍事和外交方麵。
在傑斐遜任總統的那個時候，美國為了能進入地中海進行貿易，每年要拿出200萬美元（即歲入的1／5）作為贈款、贖金和貢賦繳納給摩洛哥、阿爾及爾、突尼斯和的黎波裏等穆斯林國家。當時，的黎波裏的帕夏對自己所分得的貢金感到不滿足，他便於1801年5月向美國宣戰。這一場海上戰爭斷斷續續地打下來了。1804年，傑斐遜派出愛德華·普雷布爾司令率領的以旗艦“憲法號”為主導的特遣艦隊，對的黎波裏進行了一係列的炮轟。在普雷布爾到達之前，美國戰艦“費城號”在的黎波裏附近觸礁擱淺，被敵人拖曳起來弄走了。帕夏囚禁了該艦上的美國官兵，並打算將這隻戰艦裝備起來用以補充他自己的海軍。不料，美國海軍上尉德凱特趁黑夜闖入港內，縱火燒毀了“費城號”。帕夏的計劃因而落空。
在這次戰爭中，美國駐突尼斯的領事威廉·伊頓建立了一件更大的功勳。伊頓認為美國采取封鎖和炮擊的策略萬難奏效，便說服駐地中海區的美國艦隊司令，對當時流亡在埃及的一個的黎波裏“王位”覬覦者的事業提供支持，建立一支由美國水兵、希臘人和當地酋長率領的騎兵所組成的遠征軍，實施對的黎波裏的陸上軍事打擊。這支雜牌軍在伊頓的指揮下，橫越利比亞沙漠，行軍500多英裏，終於設法抵達德爾納城附近。在美國戰艦的配合下，伊頓等攻克了該城，迫使的黎波裏締結了一項有利於美國的條約。這就為美國在地中海的商業擴張創造了條件。
購買路易斯安那，則是傑斐遜總統在外交上取得的最輝煌的業績。
那時的路易斯安那不同於現在美國的路易斯安那州，而是密西西比河以西直到落基山脈，北鄰加拿大、南至墨西哥灣的廣大地區，麵積約為215萬平方公裏，後來分建為十幾個州。自從16世紀歐洲殖民者入侵北美洲以來，該地區數易其主。1763年英法七年戰爭後，法國將它轉讓給西班牙。拿破侖上台後，法國與西班牙達成秘密交易，1800
年10月路易斯安那又正式交給了法國。
但法國並未立即接管路易斯安那，對歸還領地的條約保守秘密達一年多之久。1801年5月，傑斐遜對此有所耳聞。而另一個事件更加引起傑斐遜的不安。拿破侖已向伊斯帕尼奧拉島派出一支遠征軍，令其鎮壓該地黑人的叛亂，然後進駐新奧爾良和路易斯安那。一支能征慣戰的法國軍隊駐紮在美國的後門口，這無疑會威脅到美國的國家安全。1802年4月18日，傑斐遜給美國駐法公使寫信說：“法國占據新奧爾良之日，我們一定要同英國和英國艦隊聯合起來。”這位總統多年政治生活的經驗使他相信，隻要有一個歐洲強國控製著密西西比河河口，美國就有可能被拖入到歐洲戰爭中。為了防止這種危險的出現，傑斐遜樂於采用前總統華盛頓的政策，即“暫時的結盟以應付非常的事變。”
1802年底，美國商人在新奧爾良港口存放貨物的權利被取消了，而“存棧權”在1795年美國與西班牙所簽訂的條約中，僅曾獲得為期3
年的保證。但是，美國西部邊疆地區的居民，每年要在新奧爾良轉運價值100萬美元的農產品，他們認為自己應永遠享有這種權利。因此，在西部地區人們怨聲載道。在這種壓力下，國會決定撥款200萬美元，以充“有關合眾國與外國交際的費用”。1803年3月，總統委派詹姆斯·門羅為特使前往法國，令他與美駐法公使利文斯頓一道與對方進行談判，嚐試通過外交途徑購買新奧爾良和佛羅裏達的可能。
在門羅抵達巴黎之前，利文斯頓已與法國進行了一段時間的談判，然而毫無進展。不久，形勢發生了急劇變化。拿破侖派往海地鎮壓黑人起義的軍隊受到重創，加上黃熱病的流行，法軍死亡數字超過3萬人，幾乎是全軍覆沒。與此同時，英法之間再起戰端，拿破侖已無力兼顧兩大洲，他意識到與其讓路易斯安那被美國以後占領，不如現在就賣掉它，這樣既可得到一筆錢充實他的戰時財庫，又可防止美國與英國聯合，可謂一舉兩得。1804年4月11日，當利文斯頓去求見法國外交部長塔列朗，準備重提照常的出價購買新奧爾良時，塔列朗突然問道：“對整個路易斯安那你們願出多少錢？”這真使美國外交官喜出望外。於是4月30日，門羅和利文斯頓一起與法國政府簽訂了割讓條約，美國僅以區區1，500萬美元的代價買下了這片215萬平方公裏的路易斯安那地區（每英畝土地約合3美分）。