在導師布魯克斯的影響下，也是由於摩爾根自己對再生問題研究的不斷深入，摩爾根開始更多地關注達爾文的自然選擇理論。他注意到高等生物具有的再生能力與自然選擇理論並不完全吻合。為此，盡管摩爾根相信達爾文是一位傑出的自然科學家，但他還是在《進化與適應》（1903年）一書中，一方麵承認進化是一個事實，一方麵又長篇大論地向當時一些人所主張的“新達爾文主義”開炮。他認為，自然選擇的理論至少是存有漏洞的，並且缺乏遺傳的概念。
1903年，摩爾根發表文章，就“性別決定”問題駁斥了當時存在的各種流派，其中也包括孟德爾的遺傳學理論。摩爾根認為，無論是環境決定論者還是遺傳決定論者，他們都缺乏對自然界生物學現象的全麵觀察。
摩爾根和他的學生
此後，摩爾根又用了大約八年時間，從遺傳學和細胞學入手，集中研究了生物進化論。和從前一樣，他更傾向於接受那些建立在完備實驗證據基礎之上的結論，而不是相反。19世紀初，另一位遺傳學巨匠孟德爾的理論已經為大多數生物學家所熟知。但這並不是說在學術界就沒有其他聲音。恰恰相反，在當今同樣為人們視作遺傳學大師的摩爾根看來，孟德爾的遺傳學“定律”有許多站不住腳的地方。他列舉出一些動物和植物的栽培實驗來說明後代的性狀常常介於雙親之間。摩爾根對孟德爾理論提出的這些懷疑，也促成了摩爾根繼續對遺傳學進行深入研究。他開始養殖和觀察當時研究遺傳學用得最為普遍的生物——果蠅。終於，一隻白眼變異的果蠅於1910年被摩爾根從他的培養瓶中找了出來。在隨後的日子裏，摩爾根同他的助手們依據實驗結果，總結出了著名“基因連鎖互換規律”。這個規律揭示了在減數分裂過程中，位於同一對同源染色體上的不同基因（非等位基因）在形成生殖細胞過程中的行為規律和特點。
關於摩爾根在遺傳學方麵的貢獻，人們的認識多以他所做的果蠅遺傳學實驗為標誌。從1910年到1925年的十幾年間，冬季，他工作在哥倫比亞的“蠅室”（一個小型的實驗室），夏季則去位於馬塞諸塞州他的海洋生物學實驗室工作，和他在一起的還有他的一些助手。
——傳世佳言——
目標不妨設得近些。近了，就可以有百發百中的把握，標標中的誌必大成！。
1916年，摩爾根發表了他的第二部關於生物進化的重要著作——《評進化論》。在這部書中，他不再立足於突變論來看待自然選擇理論。而是從孟德爾遺傳學的角度來探討變異（突變）與自然選擇過程之間的複雜關係。他開始看到，孟德爾的思想是理解達爾文自然選擇理論的橋梁。到了1925年這部書更名為《進化論與遺傳學》再版時，就愈加清晰地凸現出他對達爾文自然選擇理論的看法和從前相比已經有了相當程度的改變。此後，摩爾根便不專注於實驗室裏對果蠅的研究，而更傾心於怎樣把遺傳學與生物的發生、進化的關係的研究推向更深層次。當然，也包括他早在35年前就關注過的生物再生問題。
1927年，62歲的摩爾根應邀來到加利福尼亞工藝學院，組建並領導這所著名高等學府的第一個生物學係。並借助擁有雄厚基金支持的優勢，從建係一開始就吸引了一大批當時的一流人才，摩爾根十分注重學術交流與合作的作用。他曾經在一封信中坦言：由於他們（指學者團體）的參與，使我的想象力熾熱到了頂點。
1941年，摩爾根以75歲的高齡宣布退休，離開了實驗室。1945年年底他因病去世。