陸遜雖然在早期活動中初露鋒芒，但並不甚為人知，直到建安末年，吳、蜀爭奪荊州時，他才脫穎而出，成為吳軍一位傑出的後起之秀。荊州地處要衝，曆來是兵家必爭的戰略要地。建安十三年(208)，曹操與孫劉聯軍為爭奪荊州，進行了著名的赤壁之戰。戰後，劉備劉備占據了武陵、長沙、桂陽、零陵四郡，孫權占據了江夏郡和南郡南部。劉備占領荊州大部分地區，既阻礙孫吳勢力向西擴展，又威脅著孫吳側翼的安全，成了孫權的一塊心病。從此，吳、蜀爭奪荊州的糾紛越鬧越大。
建安二十四年(219年)八月，蜀前將軍關羽水淹魏七軍，生擒主帥左將軍於禁，乘勝圍攻敗退樊城(今湖北襄樊)的魏征南將軍曹仁，一時威震華夏(參見樊城之戰)。魏王曹操采納丞相司馬司馬懿、曹椽蔣濟的建議，利用劉備拒不歸還所借荊州，吳蜀聯盟出現破裂之隙，派人勸說東吳孫權抄襲關羽後方，並許諾把江南封給孫權。駐軍陸口(今湖北蒲圻西北)的東吳大將呂蒙認為，關羽素懷兼並江南的野心，是對東吳的很大威脅，建議孫權趁機消滅關羽，以解除後患。孫權采納其計。
閏十月，為隱蔽企圖，呂蒙稱病返回建業，途經蕪湖，陸遜前去拜見。陸遜對呂蒙說：“關羽接境，如何遠下，後不當可憂也？”呂蒙說：“誠如來言，然我病篤。”陸遜：“羽矜其驍氣，陵轢於人。始有大功，意驕誌逸，但務北進，未嫌於我，有相聞病，必益無備。今出其不意，自可禽製。下見至尊，宜好為計。”呂蒙大驚，但為不泄露軍機，便說：“羽素勇猛，既難為敵，且已據荊州，恩信大行，兼始有功，膽勢益盛，未易圖也”。經此番交談，呂蒙發現陸遜是可用之才。後呂蒙拜見孫權，孫權問誰可以替他在陸口指揮，呂蒙極力推薦陸遜，並說：“陸遜意思深長，才堪負重，觀其規慮，終可大任。而未有遠名，非羽所忌，無複是過。若用之，當令外自韜隱，內察形便，然後可克”。即拜三十六歲的陸遜為偏將軍右部督，代替呂蒙。
建安二十五年(220)冬，曹丕篡漢稱帝，改元黃初。翌年(221)四月，劉備也在蜀中稱帝。與此同時，孫權移鎮於鄂，改名武昌。陸遜主張延納剛剛返回荊州的士人，以擴大孫吳政權的影響，孫權采用了他的意見。
黃武七年(228年)五月，吳鄱陽太守周魴派人送親筆信給揚州牧曹休，謊稱受到吳王責難，打算棄吳降魏，請求派兵接應。曹休未辨真偽，即率步、騎兵10萬人，去皖城(今安徽潛山)接應。魏明帝曹叡(治晉陽，今太原西南)命大將軍司馬懿率軍向江陵(今湖北江陵)；建威將軍賈逵率軍向東關(今安徽含山西南)，與曹休相策應。。
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