周瑜欲奪取江陵，先派甘寧襲取上遊的夷陵城(今湖北宜昌)，對江陵形成側背威脅。於是，曹仁分兵圍攻甘寧，欲奪回夷陵。甘寧向周瑜求援，諸將擔心兵少，如救援夷陵，則造成江陵空虛。呂蒙對周瑜、程普說：“留淩公績，蒙與君行，解圍釋急，勢亦不久，蒙保公績能十日守也”。接著又獻策，勸周瑜派三百人用木柴把本來險峻的山路截斷，當敵人逃跑時，我方就可獲得他們的馬匹。周瑜采納了他的建議，親率主力馳援夷陵，大破曹軍於夷陵城下，所殺過半。曹軍乘夜逃走，途經木柴堵塞的險路，無奈，騎馬者皆棄馬徒行。周瑜、呂蒙驅兵追趕截擊，獲得戰馬300匹，軍威大振。隨即回師渡江，進軍北岸，構築營壘，向江陵發起進攻。此時，孫權為策應周瑜攻勢，派兵包圍合肥(今安徽合肥)。曹仁由於孤軍無援，在近一年的交戰中屢戰失利，損失甚重，遂被迫放棄江陵城，退往荊州(今湖北襄樊)。周瑜占領江陵，被孫權任命為南郡太守，控製了長江中遊地帶。呂蒙因功被任命為偏將軍，兼任尋陽令。
一次，孫權對呂蒙說：“卿今當塗掌事，不可不學。”呂蒙推脫軍務繁多，沒有時間。孫權說：“權曰：“孤豈欲卿治經為博士邪！但當涉獵，見往事耳。卿言多務，孰若孤！孤常讀書，自以為大有所益”。呂蒙乃悟，開始學習，日積月累，他讀的書，超過了宿儒耆舊。
建安十五年(210年)，周瑜病死，魯肅接任。魯肅到陸口，途經呂蒙駐地。魯肅為一代儒將，認為呂蒙是武夫出身，有些輕視他。有對魯肅：“呂將軍功名日顯，不可以故意待也，君宜顧之”，魯肅遂見呂蒙。酒到酣處，呂蒙問魯肅：“君受重任，與關羽為鄰，將何計略以備不虞？”魯肅倉猝回答說：“臨時施宜。”呂蒙說：“今東西雖為一家，而關羽實熊虎也，計安可不豫定？”於是，呂蒙詳盡地分析當時的利害。魯肅聞後，大驚，越席而起，靠近呂蒙，親切地拍著他的背，讚歎道：“呂子明，吾不知卿才略所及乃至於此也”。還說：“卿今者才略，非複吳下阿蒙！”呂蒙說：“士別三日，即更刮目相待，大兄何見事之晚乎”！從此，二人結為好友，過從甚密。。
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