天啟四年（1624年）春，董其昌返回京城任職。
然而，就在同年七月，葉向高的家宅遭到魏忠賢指使的一群宦官的強行搜抄。葉向高憤然辭官，致使東林黨蒙受了致命的打擊，東林黨也在魏忠賢日益膨脹的權勢麵前節節失利。而魏忠賢此時也已完全左右了年輕的熹宗皇帝，並且巧妙地與那些不為東林黨所容的朝官結成了聯盟。十月，東林派遭到大規模的罷黜，其中包括東林派的顯要人物、董其昌的好友趙南星和高攀龍。後來，這種驅逐演化為全麵的清除。東林黨人遭遇的不僅僅是罷官免職，而且常常是貶謫、流放、監禁、拷打、處死。
眼見黨禍慘烈、友人遭殃，董其昌在驚恐憂懼中，隻好想盡辦法討好魏忠賢。由於魏忠賢很喜歡董其昌的字畫，董其昌便投其所好。在董其昌的同鄉章有謨著的《景船齋雜記》中就有這樣的記載：“當魏盛時，嚐延元宰書畫……魏每日設宴，元宰書楹聯三、額二、畫三楨……魏喜甚。”這樣，董其昌利用自己的書畫才能，贏得了魏忠賢的好感，他不僅沒有被罷黜免職，還在天啟五年（1625年）一月被任命為南京禮部尚書。
在古代禮部尚書稱“大宗伯”，此後也有人尊稱董其昌為“董宗伯”。他自己也有一方刻著“宗伯學士”的印章。
南京是明王朝的舊都，遷都北京後，正式官員皆任在北京。董其昌拜南京禮部尚書，也隻是官階上的一種榮譽，並不掌握實權。在黨禍酷烈、紛爭不已的政治形勢下，躲過一劫的董其昌唯恐再被牽連，第二年即請告歸。
他寄興筆墨與山水之間，往來於無錫、蘇州、嘉興、金壇、杭州、南通、丹陽等地，與陳繼儒、沈士充、王時敏等鑒賞、品評書法繪畫。這其間，董其昌也著手編輯他以前的詩文成《容台集》，意即“禮部尚書全集”。
陳繼儒在文集的序中對古稀之年的董其昌作了這樣的描述：“公七十有五，至今手不釋卷，燈下能讀蠅頭書，寫蠅頭字。”可見此時董其昌沉浸書畫、心無旁騖的恬淡心境。
天啟七年（1627年）末，熹宗皇帝駕崩，思宗朱由檢即位，魏忠賢自縊身亡。被閹黨清除的東林黨人漸返朝廷。崇禎四年（1631年），77歲的董其昌第三次也是最後一次被召回京，任禮部尚書兼翰林院學士掌詹事府事。這是他個人政治生涯的巔峰。
崇禎六年（1633年），董其昌在內閣中的兩位朋友周延儒、鄭以偉先後被迫棄官和死於任上，他的政治處境再次陷入困窘和艱難之中。年屆79歲的他，患有各種老年性疾病，對於擢升已很淡泊。崇禎七年（1634年）夏，在董其昌再三上書乞休下，皇帝準他辭官返鄉，詔賜為太子太保。
在徹底結束仕途生涯之後，董其昌回到鬆江，居於盧鴻草堂，以著書教孫度日。董其昌於崇禎九年八月病逝。翌年六月，思宗朝廷予董其昌祭葬之榮，並贈太子太傅。葬於吳縣震澤香山漁洋灣。在董其昌逝後第九年，南京明福王政權予董其昌謐號“文敏”。
（二）董其昌的書畫藝術成就
董其昌淹通哲學、詩文、書法和繪畫，其才藝超越了一般的書畫家，卓然鶴立於當時的文苑藝壇。對於董其昌的書畫成就，《明史》這樣記載：“初，華亭自沈度、沈集以後，南安知府張弼，詹事陸深、布政莫如忠及子是龍皆以善書稱。其昌後出，超越諸家。始以宋米芾為宗。後自成一家，名聞外國。其畫集宋元諸家之長，行以己意，瀟灑生動，非人力所能及也。四方金石之刻，得其製作手書，以為二絕。造請無虛日，尺素短劄，流布人間，爭購寶之。精於品題，收藏家得片語隻字以為重。”這是說董其昌書畫在當時的影響力。
17歲那年，董其昌參加鬆江府學考試，知府衷貞吉認為他的書法不好，取為第二名。這是個教訓，也是個契機。董其昌從此發憤研習書法而步入藝術之途。
他開始發憤臨池學書，起初從顏真卿《多寶塔碑》入手，後又改學虞世南，隨著臨池的深入，他漸漸感覺到唐書之循法不如魏晉之尚韻，從而上追鍾繇、王羲之。由於年輕氣盛，學了三年，自己以為與古人很接近，甚至有些瞧不起當時的名家文征明和祝允明了—“凡三年，自謂逼古，不複以文征仲、祝希哲置之眼角”。
後來，他接觸到了大量的古代真跡，這才意識到，自己學的隻是表麵的形似。在京任職期間，他得以觀賞宋人及晉人的真跡，如米芾小楷跋《西園雅集圖》《天馬賦》《破羌帖》以及韓宗伯所藏《曹娥碑真跡絹本》《十三行帖》和《黃庭經》等名帖珍品，他自己敘述說，又用了二十年學宋人，才領會了用筆的道理。