瑞安否認是因為奎德導致她和母親關係破裂。1995年在接受《名利場》雜誌采訪時，她說：“說來話長，我用了整整32年才徹底擺脫了這個女人。”
從1990年以後，這對母女就再沒有見過麵。瑞安甚至不讓蘇珊見外孫傑克一麵——“我對外孫的印象隻有一張照片，”蘇珊說，“他對我來說完全是個陌生人，這傷透了我的心。”
憑借日間肥皂劇《天翻地覆》（AstheWorld’Turns）在紐約打拚了兩年之後，瑞安在湯姆·克魯斯主演的《壯誌淩雲》（T0pGun）中得到了一個小角色，飾演安東尼·愛德華茲的妻子，接著便因與比利·克裏斯托爾合演《當哈利遇見莎莉》聲名鵲起。
1987年，她在紐約一家旅館的電梯裏偶遇漢克斯。“當時他跟妻子麗塔在一起，我剛剛看了他的《多嘴俏冤家》，所以恭維他演得不錯，”瑞安說，“他很慷慨，也很熱情，就和後來合作時見到的他一樣。”
瑞安與漢克斯的首度合作是1990年的《跳火山的人》。盡管影片本身不盡人意，但男女主角還是“一見鍾情”，隻是他們彼此之間產生的化學作用有一點異樣的成分，因為瑞安在片中不僅扮演漢克斯的情人，還同時扮演了另外兩個女人。
當《西雅圖不眠夜》的導演諾拉·埃弗隆開始尋找女主角安妮的演員人選時，漢克斯首先想到的是瑞安。在這部電影裏，他扮演的薩姆與安妮之間的愛情是柏拉圖式的，兩人直到影片臨近結束時才真正相遇。實際拍攝中，漢克斯也隻是與瑞安在一起工作了一個星期，但為了充分了解彼此所扮演角色的性格，他們花了很多時間從已經拍完的片段中去研究對方的表演。用瑞安的話來說，出演這部電影的感覺就像是做愛前的“前戲”。
偶爾，他們會在片場相遇，交談的內容無非是詢問對方的角色在影片接下來的部分裏會怎樣發展。“我覺得與湯姆合作是一件十分愉快的事情，”瑞安說。
導演諾拉·埃弗隆毫不掩飾地將漢克斯和瑞安視為她最喜愛的明星。“他們身上沒有一絲俗氣，對你總是有求必應，”她說，“當你決定拍攝浪漫喜劇時，湯姆和梅格一定是最理想的男女主角。他們不僅聰明，而且天生具有喜劇細胞。我私下和湯姆的妻子、梅格的丈夫都是朋友，當我決定要讓湯姆和梅格在片中談情說愛時，我可以不客氣地對他們的另一半說，‘請你們到一邊待著，我會把他們原物歸還的。”’
麗塔對此顯得很大度，她說：“梅格是我認識的最了不起的一個女人。我不僅放心，而且覺得很開心，因為正在吻你丈夫的是你最好的朋友。”
當瑞安與奎德的婚姻最終破裂時，她的演藝事業也陷入了低穀。《裸體切割》（IntheCut）和《破網而出》（OntheRopes）這樣一些調子比較灰的電影埋沒了她賴以成名的鄰家女孩的氣質。與《一線生機》（Proof。ofL，ife）男主角拉塞爾·克洛的短暫戀情不但對她毫無幫助，而且使她成為八卦新聞的主角。之後與邁克爾·帕克金森的萍水相逢也未能在她的生活裏注入一絲一毫的亮色。就在她倍感失落之際，老朋友漢克斯向她伸出了援助之手。
《拯救大兵瑞恩》之後，漢克斯急需調整心情，舒緩一下工作的節奏，而最好的良藥就是接拍一部浪漫喜劇片。當諾拉·埃弗隆將《電子情書》的劇本交到他手中時，他知道隻有一個人能扮演紐約書店老板凱瑟琳·凱莉這個角色，於是他撥通了瑞安的電話。出於以往合作中建立起來的絕對信任，瑞安當即決定接受對方的邀請。
在好萊塢大亨一手遮天的時代，再大的明星也被製片廠牢牢控製。在這種體製下，製片廠可以按照觀眾的需求，將男女明星搭配在一起，從而形成了許多被稱為“金童玉女”、“龍鳳配”的搭檔。
上世紀中後期，隨著這種製度的消亡，演員們獲得了充分的自由，若想再造這樣的組合並長期維持下去變得十分困難。製片廠更多的是在打造“獨行俠”式的動作明星，諸如《洛基》（Rocky）的史泰龍和《虎膽龍威》的布魯斯·威利斯，或者拍攝表現男性友誼的所謂“哥們電影”，例如梅爾·吉布森與丹尼·格洛弗聯手主演的《致命武器》（Lethalweapon）就曾賺了大錢。
《電子情書》的製片人勞倫·辛娜是《致命武器》導演理查德·唐納的妻子，她認為漢克斯一瑞安的組合是唯一能滿足觀眾要求的一對“老式的”銀色情侶。“我覺得他們是天造地設的一對，”她說，“他們各自都是出色的喜劇明星，更難能可貴的是他們都不怕在銀幕上出醜，甘願為角色作出犧牲。”