此時德“中央”集團軍群的先頭部隊已到達斯摩棱斯克。德軍的企圖是，以強大突擊兵團分割鐵木辛哥的西方方麵軍，將其主力合圍於斯摩棱斯克地區，然後長驅直入莫斯科。蘇最高統帥部命令鐵木辛哥堅決頂住德軍的進攻。
德“中央”集團軍群以坦克第2、第3集團軍，步兵第2、第9集團軍，共29個師，在強大空中力量支援下，向斯摩棱斯克地區發起猛烈進攻。
鐵木辛哥在第一線隻有24個師，由於兵力武器不足，未能建立縱深梯次配置，隻能在防禦中建立第一線配置。西方方麵軍處於極為不利的地位。
德軍進攻得手，於7月16日占領斯摩棱斯克，隨即向南推進，切斷了明斯克—莫斯科公路。蘇軍第16、第20集團軍和第19集團軍一部共13個師，在斯摩棱斯克地區陷入德軍合圍。蘇軍第13集團軍4個師和1個機械化軍在莫吉廖夫被圍。
7月13日，鐵木辛哥以左翼第21集團軍發動反突擊，渡過第聶伯河，奪回羅加切夫、日洛賓、並向博布魯伊斯克挺進，襲擊敵“中央”集團軍群的南翼，牽製了德軍8個師。
此後，蘇最高統帥部從預備隊中調撥出30個師給鐵木辛哥，以對德軍進行反攻。從7月23日至25日，蘇軍從別累伊—亞爾策沃—羅斯拉夫利向斯摩棱斯克進行反擊。此役雖未取得全部預期戰果，但支援了被圍之第16和第20集團軍的突圍，並牽製了大量德軍，嚴重削弱了敵人力量。到7月底，德軍步兵損失20%，坦克損失50%。德軍疾進莫斯科的企圖被粉碎。
8月初，希特勒將首攻莫斯科的戰略目標轉為首攻列寧格勒和烏克蘭。德“中央”集團軍群一部轉而支援“北方”集團軍群，另有兩個集團軍轉向南下，插入蘇西南方麵軍後方，從第聶伯河東岸包抄蘇軍，進攻基輔。
德軍主攻方向轉移後，蘇軍3個方麵軍對斯摩棱斯克及其南北兩翼發動了全線反攻，但因兵力和武器不足，未能取得勝利。從9月10日開始，蘇軍斯摩棱斯克一線的3個方麵軍同時轉入防禦。持續兩個月的斯摩棱斯克會戰暫告一段落。此役蘇軍失利，但也使德軍遭受嚴重損失，殲敵25萬人，牽製德軍達兩個月之久，為蘇軍贏得了寶貴的時間。
此時，戰役重點已轉移到西南戰區的烏克蘭。優勢德軍已開始在基輔地區形成對蘇西南方麵軍的合圍。西南戰區司令布瓊尼元帥請求斯大林準予他撤退。斯大林不準，要求死守基輔地區，並撤消了布瓊尼元帥西南戰區司令的職務，轉令鐵木辛哥元帥接任。9月13日，鐵木辛哥接管了全烏克蘭蘇軍部隊的指揮權。他立即發現德軍已形成合圍，局勢已無法挽回。他派出西南方麵軍參謀長圖皮科夫少將飛抵莫斯科，麵見斯大林，堅決要求將部隊撤出基輔地區。斯大林仍嚴令堅守基輔地區。
9月16日，鐵木辛哥元帥發現德軍對西南方麵軍的合圍已經閉合，立即下令第40、第38集團軍及第2、第5獨立騎兵軍從東而發起進攻，以求割裂德軍合圍正麵，擊退德軍裝甲兵團。蘇軍堅決執行了鐵木辛哥的命令，但未能成功。與此同時，鐵木辛哥再次堅決要求最高統帥部準予西南方麵軍全線突圍，撤出基輔地區。
次日淩晨，斯大林同意蘇軍突圍，但為時已晚，西南方麵軍各部已被德軍分割包圍。鐵木辛哥集合各部不惜一切代價突圍、並盡其所能地組織了幾次較大規模的突圍行動。由於指揮係統已遭破壞，難以集中大量兵力，幾次突圍均未成功。但是仍有15萬官兵突出德軍重圍。
基輔會戰，蘇西南方麵軍幾乎全軍覆沒，損失52萬人，但為保衛莫斯科贏得了寶貴的時間。
基輔會戰結束後，西南戰區司令鐵木辛哥立即重新組建了西南方麵軍司令部，自己兼任方麵軍司令員，同時迅速重建了西南方麵軍。這時西南戰區的戰事集中在頓巴斯地區。為加強鐵木辛哥的力量，最高統帥部將南方方麵軍交由他指揮。