1331年，怯別之弟答兒麻失裏繼汗位，他改變以前可汗每年到東境視事的舊例，長期留居汗國西部。在位期間，他下令摒棄佛教，皈依伊斯蘭教。1334年，篤來帖木兒之子不讚起兵爭位，答兒麻失裏戰敗，被擒殺。不讚改變了答兒麻失裏推崇伊斯蘭教的政策，優容基督教、猶太教。不讚在位僅數月，同年即為篤哇之孫敞失取代。敞失常駐阿力麻裏，因此阿力麻裏恢複了它的重要地位，成為察合台汗國東部最重要的城市，羅馬教廷派出許多傳教士到此傳教。不久，敞失被謀殺，其弟也孫帖木兒繼立。近代吐魯番出土的畏兀兒語文書表明，從也先不花到也孫帖木兒，察合台汗國東西部一直維持著統一。後來窩闊台後王阿裏算端篡奪了也孫帖木兒的汗位，阿裏算端信奉伊斯蘭教，1346年，合讚算端在與大臣合紮罕的戰爭中被殺，此後繼立的察合台汗成為諸侯的附庸，各部也競相選立傀儡可汗，使察合台汗國陷於分裂。合紮罕控製了汗國西部，立窩闊台後王答失蠻為汗；1349年，又廢殺答失蠻汗，立篤哇之孫拜延忽裏為汗。合紮罕死後，其子烏巴都剌殺死拜延忽裏汗，立也孫鐵木爾之子鐵穆耳沙。控製今南疆地區的禿忽剌氏貴族卜剌隻宣布禿忽魯帖木兒是也先不花之子，並於1348年立為汗。禿忽魯帖木兒在劄馬剌丁長老的說服下信奉了伊斯蘭教，並逐步控製了汗國東部。1360年以後，他兩度率領大軍入侵河中，並留其子亦裏牙思火者駐兵其地，使東察合台汗國、西察合台汗國得到短暫的統一。
1362年，喬忽魯帖木兒死。這時，西部諸侯烏巴都剌之侄迷裏忽辛與巴魯剌氏貴族帖木兒將亦裏牙思火者的軍隊逐出河中，並立麻哈沒的汗之子阿的勒算端為可汗。此後，帖木兒的勢力迅速發展起來，他擊敗自己的同盟者迷裏忽辛，廢殺阿的勒算端汗，另立燕隻吉台之子合不勒為汗，並陸續兼並各部諸侯，自稱算端，不斷向外擴張，西察合台汗國於是演變為帖木兒帝國。禿忽魯帖木兒的後裔仍保有東察合台汗國的汗位，明初，其孫居別失八裏。永樂十六年（1418年），可汗歪思西遷亦力把裏（今新疆伊寧），明朝史籍即以此城名其國。
元武宗即位後，隨即加封孔子為”大成至聖文宣王“，並對孔子的家族、弟子等加封了種種稱號。他為了擺脫財政危機，下令重新設立尚書省，並印發至大銀鈔，結果導致至元鈔大為貶值。至大二年（1309），他與察合台汗國瓜分了窩闊台汗國，窩闊台汗國從此滅亡。 至大四年（1311），元仁宗即位，但違背前約，封和世剌為周王，令其出鎮雲南，而改立自己的兒子碩德八剌為皇太子。元仁宗即位後，生母興聖皇太後的重臣鐵木迭兒為右丞相。元仁宗取消了元武宗的經濟措施，並將元武宗長子周王和世琜徙居雲南，但和世琜在途中起兵前往西北遊牧。元仁宗把和世琜之弟圖帖睦爾放逐至南方，立自己的兒子碩德八剌為皇太子，破壞了與元武宗相約先立和世琜繼位，再傳位碩德八剌等之約。 延佑二年（1315），元仁宗下令恢複科舉製度，將儒家學說中的程朱理學定為考試的主要內容。從此程朱理學成為大元的官方思想。
延佑七年（1320），元仁宗死，碩德八剌即位，是為元英宗。元英宗繼承了其父元仁宗的以儒治國政策，加強中央集權和官僚體製，並於至治三年（1323）下令編成並頒布元朝正式法典——《大元通製》，共2539條。他還下令清除朝廷中鐵木迭兒的勢力，但隨著清理的擴大，再加上朝廷中的蒙古保守勢力對元英宗以儒治國的施政不滿，導致鐵木迭兒的義子鐵失在至治三年（1323）夏天趁格堅汗去上都避暑之機，在上都以南15公裏一個名叫南坡的地方，刺殺了元英宗及宰相拜住等人，史稱南坡之變。元英宗被行刺後，鎮守和林的晉王甘麻剌的長子，真金的長孫，也孫鐵木兒率兵南下，殺掉行刺元英宗的叛臣後即位，是為元泰定帝。元泰定帝即位後，封被元英宗放逐到海南島的圖帖睦爾為懷王，鎮守建康。
泰定五年（1328），元泰定帝死。丞相倒剌沙在上都奉泰定帝之子阿剌吉八為帝，而與此同時，元武宗的舊部重臣燕帖木兒與河南行省丞相伯顏則分別秘密向漠北和江南遣使，同時迎接周王和世剌與其弟圖貼睦兒。結果，圖貼睦兒先至大都，在天曆元年（1328）自立為帝，是為元天順帝。而和世剌抵達和林後，也宣布即位，是為和元文宗。劄牙篤汗表麵上表示願意退位，奉兄為帝，兩人遂相會於上都之南，元明宗毒死西拉古圖土後稱帝。 元明宗重祚以後，大興文治。天曆二年（1329）二月，劄牙篤汗設立了奎章閣學士院，掌進講經史之書，考察曆代治亂。又令所有勳貴大臣的子孫都要到奎章閣學習。奎章閣下設藝文監，專門負責將儒家典籍譯成蒙古文字，以及校勘。同年下令編纂《元經世大典》，兩年後修成，為元代一部重要的記述典章製度的巨著。