蘇聯在1957年發射第一顆短軌人造衛星史潑尼克一號後，他的非文學類著作，尤其是科普作品顯著增加，結果影響到科幻小說的產出，之後的四分之一世紀，他隻寫了4本科幻小說。1982年，他另一半科幻時期隨著《基地邊緣》的出版而展開。此後直到他過世，阿西莫夫為以前的小說作品補充了數部續集和前傳，將各個係列作品合歸一統，構成一部他前所未料的宏觀係列。
阿西莫夫認為自己曆久彌新的貢獻是《機器人學三大法則》和《基地係列》。(見於《Yours,IsaacAsimov》)《牛津英語詞典》認為《正子學》(完全虛構的科技)、《心理史學》(阿西莫夫頻繁使用的虛構名詞，與原字義相異)和《機器人學》這幾個名詞首創於他的科幻小說。《機器人學》無疑是阿
西莫夫原創的新字，當時他覺得那不過是順手拈來的機械學正常同源詞，就像水力學一樣。(原字《機器人》源自捷克語的“Robotovat”和“Robota”,意指“苦工”,首見劇作家卡雷爾·恰佩克用於《R.U.R.羅梭的萬能工人》)與《心理史學》不同的是，《機器人學》以阿西莫夫的原始定義，繼續在主流科技中開枝散葉。美國電視劇《銀河飛龍》裏的機器人百科和知識能裝置《正電子腦》,得歸功於阿西莫夫創造這項(虛構的)科技。
阿西莫夫在1939年開始投稿科幻雜誌，第一篇被刊登出來的稿子是在18歲寫的《MaroonedOffVesta》。兩年半後，他發表第32篇短篇小說《夜歸》,被譽為《最優秀的科幻小說》之一。1968年，美國科幻作家協會票選《夜歸》為“史上最佳科幻短篇小說”。他在短篇集《NightfallandOtherStories》裏寫道，《夜歸》是我寫作生涯的分水嶺，科幻小說界忽然認知我的存在，對我認真看待。年複一年，事實如此明顯，我寫出了一部經典。《夜歸》是一部典型的社會科幻小說(SocialScienceFiction),阿西莫夫用來形容這是20世紀40年代的科幻小說新趨向，由包括阿西莫夫和海因萊因在內的作家領軍，題材拋開機器和太空劇場，轉而對人類環境進行深思。
他在1942年動筆寫出“基地係列”(後來這些短篇小說集結成“基地三部曲\":《基地》《基地與帝國》和《第二基地》),講述在未來宇宙中，一個浩瀚無垠的星際帝國，其衰頹與重生。“基地係列”跟“機器人係列”是他的科幻小說代表作。多年之後，他繼續以《基地邊緣》和《基地與地球》發展架構，並且用《基地前奏》和《基地締造者》回顧原始三部曲之前的故事。這個係列的特色是他虛構了一門自然科學，當人口數量達到一定規模後，曆史方向就能進行預測，阿西莫夫稱之為“心理史學”。
同一時期，他還寫了“機器人係列”的短篇作品，大多都收錄在《我，機器人》。作品裏發表了一套機器人倫理法則(見“機器人學三大法則”)和智能計算機，大大影響其他作家和思想家處理此一議題時的看法。其中一篇故事，後來改編成羅賓·威廉斯(RobinWilliams)主演的電影《變人》。
2004年由威爾·史密斯主演的《機器公敵》(I,Robot)實則改編自傑夫·溫塔的劇本，隨後取得授權，再結合阿西莫夫的概念，才冠上《我，機器人》的小說頭銜。這部電影跟哈蘭·艾利森的劇本《I,Robot》無關，他曾和阿西莫夫合作，以創作捕捉到原作精神的劇本。
引述阿西莫夫說過的話，艾利森的電影劇本將是史上第一部真正成人導向，錯綜複雜，最值得觀賞的科幻電影。1994年劇本出版成書，拍成電影的希望也隨之變得渺茫。
1999年由好萊塢最受歡迎的喜劇明星之一羅賓威廉姆斯主演《機器管家》改編自阿西莫夫的機器人係列故事。這部影片通過一個機器人變成人的科幻故事，對人類的情感、倫理等許多問題進行了演繹，包容量很大。通過此片，可以感受到自由、生命、愛情、尊嚴這四個主題。
除了電影以外，“基地係列”和“機器人係列”也啟發許多知名作家，寫出相關的科幻衍生作品，諸如羅傑·麥克布萊·艾倫、葛瑞格·貝爾、傑格瑞·班福德(GregoryBenford)和戴維·布爾。阿西莫夫的遺孀珍妮特·阿西莫夫不僅同意這類作品的出版，她經常還是扮演主動要求其他作家協作續篇的角色。
1948年，他寫了一篇惡搞的科學報告，當其時，阿西莫夫正在準備博士論文，他怕引起審查委員會的反感，遂要求編輯讓他用筆名發表，結果出版時他的大名沒有拿掉。不久就開始口試，他對自己備受注意感到忐忑不安。最後，一位口試委員轉向他，麵帶微笑地說：阿西莫夫先生，能解說一下化合物硫羥肟酸有機胺的熱力特性嗎?半小時後，他被叫回審查室，拿到博士學位。
1950年，他持續為科幻雜誌寫短篇小說，他稱這個時期是自己的黃金十年。這些作品被收錄在《TheBestofIsaacAsimov》,其中包括討論逆轉熵的《最後的問題》(TheLastQuestion),是他個人最滿意的短篇小說，與《夜歸》互競高下。阿西莫夫在1973年寫道：“為什麼我最滿意這篇故事?首先，寫這篇小說時我靈感充沛，下筆神速，不改一字，這是所有作家都心花怒放的狀態。再則，這篇小說對我的讀者有著不可思議的影響。經常有人寫信問我，有個故事他們忘了叫什麼，隻記得是我寫的，他們簡述完大綱後，這個故事一定是《最後的問題》。甚至我最近接到一通長途電話，一位極端絕望的先生說：‘阿西莫夫教授，有個故事我想是你寫的，可是我忘了叫啥。’講完我就打斷他的話，直接告訴他是《最後的問題》,之後我描述一下劇情，證明這就是他想要的答案，然後樂得讓他以為我有千裏讀心的特異功能。”
1974年12月，前披頭士樂隊成員保羅·麥卡特尼與阿西莫夫聯絡，想請他幫忙一部科幻音樂劇的電影劇本。麥卡尼帶來一份模糊的劇情概念和小部分對白。他想做一部外星人假扮模仿地球搖滾樂團的電影。扮演搖滾樂團和外星人的應該是麥卡尼正達事業高峰的羽翼合唱團(Wings)。
雖然阿西莫夫對搖滾音樂算不上愛好，但是這個計劃讓他深感興趣，他很快就勾勒出一個故事大綱，再根據麥卡尼的原始概念，創作出一個精彩動人的故事。不過他沒用上麥卡尼的對白，最後麥卡尼打了回票。這份劇本現存波士頓大學圖書館。
1977年起，他把名字借給《艾薩克·阿西莫夫科幻小說》雜誌使用(即現在的《阿西莫夫科幻小說》雜誌),並為雜誌撰寫評論。除此之外，還有一份曇花一現的《阿西莫夫科幻冒險雜誌》(Asimov''''sSFAdventureMagazine)和以雜誌形式重印的《阿西莫夫科幻雜誌選訂集》(Asimov''''sScienceFictionAnthology,同一手法也用在《艾勒裏·昆恩推理雜誌》和《艾弗列·希區考克推理雜誌》的選訂集上)。
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