為了製造聲勢，李豫向安西各國發出大唐天可汗詔令，命各國立刻派兵趕至伊州城下，協助唐軍主力攻克伊吾城。
數萬唐軍加上不斷趕來的安西各國藩兵，連續十餘日，不分晝夜的猛攻伊州州城伊吾。吐蕃守軍頑強抵抗，雙方傷亡都很慘重，卻沒有一方退卻。
在李晟的建議下，唐軍動用大軍西征時從長安運來黑火藥，通過挖掘地道的方式，將伊吾西城牆炸開一道缺口。三千唐軍將士從缺口攻入伊州城中，卻被尚結讚的副將率兵硬頂了出來。
伊吾城下唐軍的援軍源源不斷的趕來，吐蕃主將尚結讚心裏清楚，大軍困守伊吾不是長久之計。尚結讚與眾將商議，決定棄城突圍。
尚結讚留下一萬羌塘兵守城，用以拖住攻城的唐軍，同時扔下守城作戰的數千傷兵。尚結讚親率其餘三萬人馬，從伊吾南門突圍，準備沿東南方向的絲綢古道撤往瓜州。
李晟、馬燧率一萬騎兵尾隨追擊，尚結讚率吐蕃兵將且戰且退，被搞得疲憊不堪。
經過一日一夜交戰，尚結讚“成功”突圍。三萬吐蕃大軍擺脫唐軍追擊，撤至柔遠境內，還沒來得及喘口氣，先頭部隊與仆固懷恩和李懷光率領的兩支唐軍驍騎正麵遭遇。
兩軍初次交鋒，仆固懷恩和李懷光策馬出戰，秒殺了尚結讚手下的六名副將。三萬吐蕃兵馬猶如驚弓之鳥，在一萬神武天騎和鎮西驍騎的衝擊下，很快潰不成軍。吐蕃兵將士氣盡失，無心再戰。尚結讚無法衝過仆固懷恩和李懷光的防線，隻得放棄絲綢古道，轉向西南方向的大海道。
大海道橫穿大沙海，中間途徑樓蘭故國。在西漢時期，這條路曾是中原通往安西的必經之路。隨著氣候變化和人類活動對自然環境的破壞，樓蘭古國消失在蒲昌海（今羅布泊）岸邊，其故地變成一望無際的大沙海。連通河西與安西的絲綢之路，改道大海道東麵自然環境相對較好的莫賀延磧。
尚結讚率領剩下的兩萬殘兵來到大沙海邊緣，吐蕃將士看著一望無際的茫茫沙漠，遲疑不定，不敢繼續前行。
正在這時，郭昕、渾瑊率安西鐵騎和羽林驍騎從背後殺來，驚魂未定的吐蕃兵士顧不上多想，紛紛逃入大沙海。郭昕、渾瑊兩軍攜帶淡水和指南針，追入沙漠一百裏，殲敵五千，俘虜一千，掉頭折返伊州。
八日後，尚結讚率領三千殘兵敗將穿過大沙海，抵達沙州城西吐蕃控製的陽關城下。進入大沙海的兩萬多吐蕃兵士，除了被郭昕、渾瑊的騎兵俘虜的一千人，以及走出大沙海的三千人，其餘一萬六千餘人全部命喪沙漠。
仆固懷恩和李懷光按照事先商定的作戰計劃，在與尚結讚大軍短暫交鋒後，立刻率軍轉向東南，穿越莫賀延磧，兵臨瓜州城下。三日後，仆固懷恩、李懷光與馬璘合力拿下瓜州晉昌城，全殲吐蕃守軍一萬五千人。
尚結讚來到沙州城外，將伊州戰事告知尚結息，兩人知道大勢已去，此刻如不主動撤離沙州，將很快被趕來增援的唐軍包圍。尚結息下令全軍停止攻城，向南撤回高原。