到了明朝中葉，徽商的販糧業開始外采外銷。當時湖廣地區成為當時產糧大戶，俗稱“湖廣熟，天下足”；而當時素稱“魚米之鄉”的蘇浙地區，側重於桑蠶的養殖，糧食主要靠外地販入。西糧東運就成為當時的經濟現象，徽商在這支運糧隊伍中異常活躍，成為吳楚之間從事糧食貿易的主要商幫。
徽商一方麵繼續把糧食運回徽州銷售，另一方麵更多地參與沿江糧食貿易，從四川、湖廣、江西等沿江區域采購大米運到江浙一帶銷售。乾隆年間徽州休寧人吳鵬翔販運四川米沿江東下，正好碰上湖北漢陽發生災荒，他一下拋售川米數萬石，由此可見販運的規模。徽州的糧商信譽很好，獲得了許多當地地方官的信任，每逢災年，地方官常常委托徽商到外地采購糧食。
徽州糧商在貿易過程中形成了自己的經營特色：一是糧食經營與食鹽經營相結合；二是糧食經營與棉布經營相結合。隨著江南棉布的進一步商品化，徽州布商的足跡很快遍及蘇浙盛產棉布的大小城鎮。
康熙年間，徽商汪某在蘇州開設“益美”字號聲譽大起，一年中售布達百萬匹。自此以後的200年間，各地都把益美的色布奉為名牌。徽商還是最活躍的棉布販運商，康熙時徽商在北京前門外開的日成祥布店生意就十分興隆。
清末民初民族資本家休寧縣城人汪寬也被聘為“祥泰布莊”管事，他精心運籌，嚴把質量關，並從休寧聘請名染匠精染，使布匹的質量超過赫赫有名的“陰丹士林”布。數年後，“祥泰”毛藍布以質優價廉暢銷全國，並出口東南亞和法國。“祥泰布莊”因此躍居全國同業之冠，盈利豐厚，股東汪厚莊也由此成為休寧首富。
汪寬也經營“祥泰”成功之後，經過同股東的協商，先後在上海開設聚生錢莊、祥生錢莊、振大典當鋪、鴻濟典當鋪等機構，曾經在著名民族資本家榮宗敬資金缺乏時，一次貸給榮家紋銀10餘萬兩，使榮氏家族得以振興。
6墨店藥店大有錢賺
績溪是徽墨發祥地之一，績溪人操墨業始於宋代，清代到民國為全盛時期，其中以上莊人從事墨業的最多，世代相沿，良師輩出。墨業名店名家迭起，店號幾遍全國。
清康熙六十年（1721年），尚田人汪近聖於歙縣縣城創設鑒古齋墨店。汪氏創“黃山圖”、“新安大好山水圖”等禦製集錦墨10餘套，成為徽州墨界的佼佼者。汪近聖之子汪惟高於乾隆六年（1741年）被清廷選召皇宮教習製作宮廷用墨，因此鑒古齋徽墨譽滿京都。
八都上莊的胡天注於乾隆三十年在屯溪租營汪啟茂的彩章墨店。其次子胡開文14歲隨父經營墨業。至乾隆四十七年，胡天注承頂汪啟茂休寧屯溪店業，改店號為胡開文。嘉慶初年胡開文繼承休寧的胡開文店，其子孫將墨業迅速擴展至蕪湖、南京、揚州、蘇州、武漢、九江、長沙、安慶等地，墨店增加10數爿。
胡開文墨店在生產過程中，由於早年老店的習俗相沿，逐漸形成了約定俗成的一套完整的規章製度。為提高效益，凡事注重勤儉，精打細算，節省開支。將“人無笑臉休開店，貨不停留利自生”奉為經營的信條，不願放走一位顧客，也不願少做一筆生意。保證產品質量，做到價格合理，物美價廉，誠信服務，薄利多銷。因其品質優良，“胡開文”這塊金字招牌曆百餘年而不衰。
下麵說說徽商經營的國藥業。國藥業主要是績溪人旅外所經營，主要設肆於江蘇及浙江的淳安、杭州、蘭溪、溧陽、揚州、宣城、屯溪等縣市。同治十三年（1872年）績溪胡裏人胡雪岩在杭州吳山下創胡慶餘堂國藥號，與北京同仁堂齊名。同年八都宅坦人胡士奎在蘭溪開辦一元堂和太乙堂藥店，經營方式為坐堂接診兼售中成藥。光緒二十九年（1903年），洪州人程宗亮於遂安縣獅城鎮設長春堂。光緒十六年（1890年）華陽鎮黃敬堂在溧陽城內創黃義興藥店並設立了分號，稍後板橋村的葉德鬆也在溧陽開辦萬年春藥堂。
除了績溪人外，休寧縣人也有經營藥店的。同治二年（1863年）休寧縣人程德宗、邵運仁創辦“同德仁”中藥店，店名“同德仁”，取兩人名字中各一字，寓“同心同德”之意。如今，“同德仁”仍高懸在屯溪老街這一百年老店的門樓上。
胡雪岩在杭州創辦的“胡慶餘堂國藥號”至今猶存，成為國藥老字號。胡慶餘堂初創之際，胡雪岩不惜重金聘請江南名醫和著名藥劑研製專家，精心配製400多種中成藥，並雇人穿“胡慶餘堂”字號的甲馬，停立杭州名要道，施藥於百姓。胡雪岩的這一係列活動，使“胡慶餘堂”名聲大振，其經營手法到今天仍有借鑒意義。
胡慶餘堂藥店所製“諸葛行軍散”、“八寶紅靈丹”、“紫雪丹”、“胡氏辟瘟丹”等藥品暢銷全國，成為馳名中外的中藥老店鋪。在這一點上，胡雪岩為發掘中國藥學遺產做出了重大貢獻。