正文 第六節 畜禽膽囊製劑(3 / 3)

(二)氯化鈣鹽法

1.工藝流程

由於鋇鹽法製取CDCA除鋇不易徹底,有毒性,國內現采取吸附法或氯化鈣鹽法製取,收率達到鋇鹽法水平。

2.工藝要點

(1)總膽酸鈣鹽製備新鮮家禽膽汁放入不鏽鋼鍋內,按膽汁量1/10倍量加入固體NaOH,攪拌溶解,加熱皂化24h後,按原膽汁量12%加入CaCl2,待析出沉澱,過濾或離心除去濾液,得總膽酸鈣鹽。

(2)鵝脫氧膽酸製備:將總膽酸鈣鹽用水溶解,過濾,清液用6mol/L的HCL液調pH至3.0,待析出鵝脫氧膽酸沉澱,過濾收集沉澱。沉澱用水洗至pH中性,再以醋酸乙酯結晶,得精品CDCA。

(三)鵝脫氧膽酸質量標準與檢驗方法

鵝脫氧膽酸質量標準參考豬脫氧膽酸質量標準,參見《中國藥典》2005年版第一部第5頁。

由家禽膽汁中提取的CDCA質量標準為:含CDCA不得低於95.0%。

鑒別方法:取本品約20mg,加15∶1的醋酸乙酯與硫酸的混合液3mL,使其溶解,加醋酐2mL,溶液先呈紅色,後轉藍綠色。

主要檢查項目:①熔點 136~140℃;②比旋度[α]D+11~13°(乙醇);③幹燥失重不得超過2%;④熾灼殘渣不得超過0.2%;⑤鋇鹽:取本品1g,加等量無水碳酸鈉,熔融,炭化灼燒後,加鹽酸5~102mL,溶解,中和過濾,濾液加水至252mL,加入稀硫酸1mL,溶液不得發生渾濁。

(四)臨床應用

鵝脫氧膽酸用以治療膽固醇結石。它能改變膽汁的組成,增加膽固醇的溶解度,將膽石逐漸溶解。本品在治療劑量毒副作用小,是1972年以來受到國內外重視的膽石溶解藥。

六、豬脫氧膽酸

豬脫氧膽酸的化學名稱為:3α,6α,7α-二羥基-5β-膽烷酸,分子式C24H40O4,相對分子質量392.6,熔點197℃,[α]D+8。白色或類白色粉末,無臭或微腥,味苦。在乙醇中和冰醋酸中易溶,在丙酮中微溶,在醋酸乙酯、乙醚或氯仿中極微溶解,在水中幾乎不溶。

豬脫氧膽酸是由豬膽酸(3α,6α,7α-三羥基-5β-膽烷酸)經腸道微生物作用而來,主要存在於豬膽汁中。

(一)加工工藝

1.工藝流程

2.工藝要點

(1)豬膽汁酸製備取豬膽汁製取膽紅素鈣鹽的濾液,趁熱加鹽酸至剛果紅試紙變藍(pH約3.5),靜止12~18h,綠色黏膏狀粗膽汁酸沉於器底,取出,用水衝洗後,真空幹燥。

(2)豬脫氧膽酸粗品製備取上述粗品,加1.5倍量(質量比)氫氧化鈉,9倍量水,加熱皂化16h以上,其間要補充失掉的水分。冷卻後靜置分層,虹吸除去上部淡黃色堿液。沉澱物補充少量水使溶解,此水溶液用稀鹽酸或硫酸(2∶1)酸化至剛果紅試紙變藍,取出析出物,過濾,水洗至近中性呈金黃色,真空幹燥,得豬脫氧膽酸粗品。

(3)精製取上述粗品,加5倍量(質量體積比)醋酸乙酯,活性炭15%~20%(質量比),加熱攪拌回流溶解,放冷,過濾。濾渣再加3倍量醋酸乙酯回流,過濾。合並濾液,加0.2g/mL無水硫酸鈉脫水。過濾後,濾液濃縮至原體積的1/3~1/5,放冷析晶。抽濾,結晶以少量醋酸乙酯洗滌,真空幹燥。溶點為160~170℃。

若以醋酸乙酯再結晶一次,可得精品,熔點可達195~197℃。

(二)豬脫氧膽酸質量標準與檢驗方法

豬脫氧膽酸質量標準為:幹燥失重不得超過1.0%,熾灼殘渣不得超過0.2%,其檢測方法參考《中國藥典》2005年版第一部第5頁。

七、去氫膽酸

去氫膽酸的化學名稱為:3α,7α,12α-三羥基-5β-膽烷酸,分子式C24H34O5,分子質量420.51u,熔點237~242℃,[α]D+29~+32。

3α,7α,12α-三羥基-5β-膽烷酸(膽酸)在酸性條件下,與強氧化劑(氯、重鉻酸鈉等)作用,3α,7α,12α位上的三個羥基被氧化成三個酮基,生成3α,7α,12α-三酮基-5β-膽烷酸(去氫膽酸)。和膽酸比較,其利膽作用顯著增強,無副作用。

(一)加工工藝

1.工藝流程

2.工藝要點

(1)氯氣氧化法將精製膽酸加4倍量的50%醋酸,1.23倍量的醋酸鈉,攪拌均勻。於18~20℃通入氯氣,4h後成澄明溶液,繼續通氯氣,溶液逐漸變稠,且有白色固體析出,繼續通氯氣1h,使沉澱全部析出。加入大量蒸餾水,過濾,洗至中性。60℃烘幹,得去氫膽酸粗品。取上述粗品加3~5倍95%乙醇,3%活性炭,加熱回流30min,趁熱過濾,濾液冷卻,移入冰浴使結晶析出。過濾,用少量冷乙醇(95%)洗2~3次,真空幹燥即得成品。

(2)重鉻酸鈉氧化法配料比:膽酸∶丙酮∶重鉻酸鈉∶硫酸=1∶1.75∶1.1∶1.5(體積比),將精製膽酸、丙酮加入氧化釜中,在攪拌下慢慢滴加氧化劑(先將重鉻酸鈉溶於硫酸中),反應溫度控製在30~35℃,滴加完畢後,保溫反應4~5h,反應完畢將反應物傾入3倍量水中,邊加邊攪拌,析出沉澱,用水洗至白色,抽幹。放入50g/L碳酸鈉溶液使pH達到8.0,加熱至60~70℃溶解。放冷,析出不溶性鉻化物,抽濾,濾液在攪拌下緩緩加入20%醋酸溶液,使pH達3.0~4.0,即有去氫膽酸析出,抽濾,以去離子水洗滌至中性。抽幹,置80℃左右幹燥,得去氫膽酸粗品。

在回流鍋中投入粗品及其3倍量95%乙醇和20%的藥用活性炭,水浴加熱回流30min,趁熱過濾。濾液先用自來水冷卻後移至冰浴中攪拌結晶,結晶抽幹,用少量乙醇洗滌,抽幹,置60~80℃幹燥得去氫膽酸精製品。

(二)去氫膽酸質量標準與檢驗方法

去氫膽酸主要質量標準為:氯化物不得濃於0.02%,硫酸鹽不得濃於0.05%,幹燥失重不得超過1.0%,熾灼殘渣不得超過0.3%。其檢測方法參考《中國藥典》2005年版第二部第67頁。

(三)臨床應用

去氫膽酸能刺激膽汁分泌,使膽汁變稀而不增加固體量。適用於膽道炎、膽囊炎、膽結石和其他非堵塞性膽汁鬱滯,加速膽囊造影劑排出肝髒以及有助於膽囊顯影。

八、其他膽汁酸

(一)熊脫氧膽酸

熊脫氧膽酸的化學名稱為:3α,7β-二羥基-5β-膽烷酸,分子式C24H40O4,分子質量392.6u,熔點 203℃,[α]D+57。易溶於醇、氯仿、冰醋酸、稀堿液。微溶於醚。難溶於水和稀酸。

熊膽是名貴的中藥材,現已闡明熊膽汁的主要成分為熊脫氧膽酸。適用於高血壓症、急慢性肝炎、肝硬化、肝中毒,並且有溶解膽固醇、膽結石作用,副作用小。

由於熊膽來源較少,本品多用半合成法製取。將膽酸酯化得膽酸甲酯,經乙酰化、氧化,還原製備成鵝脫氧膽酸。再氧化為3α-羥基-7酮基-膽烷酸,經過還原製得熊脫氧膽酸。

(二)脫氧膽酸

脫氧膽酸(DCA)的化學名稱為:3α,12α-二羥基-5β-膽烷酸,分子式C24H40O4,分子質量392.6u,熔點177℃,[α]D +53。

脫氧膽酸是合成皮質甾體激素的原料,也是一種化學試劑。其鈉鹽可作為兩性黴素B的增溶劑,供靜脈注射用。

取牛、羊、兔的粗膽汁酸,溶於堿液,調pH 8.0~8.5,加氧化鎂溶液使成鎂鹽而不溶於水。分離鎂鹽以60%醋酸處理,得脫氧膽酸脂肪酸複合物。研細,用二甲苯回流製取脫氧膽酸二甲苯複合物。以冰醋酸重結晶,於沸水或稀堿中回流,稀鹽酸酸化脫醋酸,得脫氧膽酸。

粗膽汁酸的鎂鹽母液酸化後可得粗膽酸,以乙醇回流溶解,活性炭脫色,熱濾,冷卻析晶,用乙醇重結晶,可得精製膽酸(膽酸製備見本節人工牛黃內容)。