在埃及，亞曆山大興建了亞曆山大勒塔和亞曆山大城等以亞曆山大命名的大城市，並用寬闊的道路將它們連接起來，以防止各城的叛亂。很快，腓尼基諸城邦的商業便都轉移到這些城市中。西地中海的腓尼基人突然在曆史上消失了。同時，在亞曆山大等新興的貿易城市裏，很快就出現了猶太人。
公元前331年，與其前的托多梅斯、萊梅斯和尼科等人一樣，亞曆山大從埃及出兵征伐巴比倫。但是，不同的是，這次他取道提爾。在阿爾比勒，這個早已被人遺忘的尼尼微城廢墟旁的城市，他與大流士軍隊遭遇，展開了決戰。對陣中，波斯的戰車先鋒隊遭到慘敗，馬其頓騎兵先鋒隊乘勝追擊，擊潰了波斯龐大的雜牌軍，馬其頓方陣大獲全勝。大流士率殘軍倉皇撤退，無心再戰，逃到了北方的米堤亞人的國家。亞曆山大占領了當時依然繁華而重要的都市巴比倫，然後又揮兵直取蘇薩和珀塞波利斯。在那裏，他舉行了盛大的慶功宴會，將曾是“王中之王”的大流士王宮付之一炬。
此後，亞曆山大在中亞舉行了軍事大閱兵，並一直將軍隊開到了波斯帝國最遠的邊境。起初，他領兵北上，對大流士窮追不舍，在黎明時刻追上之時，大流士已被自己的部下暗算，奄奄一息地躺在戰車上。當希臘軍的先頭部隊抓獲他時，他還活著，等亞曆山大趕到時，他已經死了。亞曆山大的軍隊繞過裏海繼續前進，翻越土耳其西部的山脈，穿越赫拉特城（由他自己所建）、喀布爾和開伯爾山口，到達了印度。在印度河，他和印度王波魯斯展開大戰，取得了勝利，也是在這裏，馬其頓軍隊首次遭遇象陣。最後，他們自己建造船隻，順流而下直到印度河河口，然後沿荒涼的海岸從俾路支斯坦海岸班師回朝，亞曆山大在出征六年後，於公元前324年回到蘇薩。之後，亞曆山大準備鞏固和整頓自己打下的大片江山。為了贏得廣大新臣民的悅服，他穿上波斯王的袍服，戴上波斯王的頭巾。不料，這一舉動竟引起了麾下馬其頓群臣的猜忌，給他惹了不少麻煩。亞曆山大還撮合了許多馬其頓官員與波斯、巴比倫婦女的婚姻，這就是“東西聯姻”。但是，他最終還是沒有實現自己的統一大業。他在巴比倫的一次慶功宴上，喝得酩酊大醉後，突然染上熱疾，於公元前323年逝世。
亞曆山大死後，這個遼闊的帝國馬上就四分五裂了。他的一個將領塞琉古斯，取得了從印度河起到以弗所的大部分舊波斯帝國的國土；另一個將領托勒密掌握了埃及；安提戈努斯占領了馬其頓。帝國的其它部分則動蕩不安，地方各種勢力你爭我奪，此起彼伏。不久，北方野蠻民族南侵，愈演愈烈，日漸肆無忌憚。最後，一支新興力量，也就是我們將要說到的羅馬共和國在西方崛起。它逐步征服吞並若幹個小國，建立了一個統一的、持續時間更長的新帝國。