這些群島被發現並占領後，由於其地理位置重要，不僅是向大陸或向南擴張的基地，也是葡萄牙進一步航向東方的中轉補給站。因而，葡萄牙很重視對它們的開發，一方麵向這些地區移民，把國內的宗教流放者、罪犯、猶太人以及一些冒險家遣殖到島上；一方麵從非洲大陸主要是從安哥拉和剛果王國運送非洲黑人來開發島嶼。
起初，葡萄牙在這些地區實行領主製，由葡王室委任或特許葡萄牙封建領主在這些島嶼進行統治，領主享有貿易壟斷權。在佛得角，迪奧戈·戈麥斯占領馬尤島和聖地亞戈島後不久，葡王阿豐索五世即把這一群島封給他的弟弟斐迪南親王。1460年，島上的葡萄牙人又獲得了幾內亞沿岸的販奴壟斷權。1470年，群島又歸屬曼努埃爾親王。
在聖多美，15世紀末16世紀初也實行領主製，掌握統治權的是費爾南·德·麥羅。隨著殖民地移民和非洲黑人奴隸的增多，以及經濟價值的日趨重要，葡萄牙政府開始接管統治權。1495年曼努埃爾親王繼承葡萄牙王位後，佛得角群島成為葡王室領地的一部分。1522年，聖多美—普林西比亦收歸王室管理。
幾內亞比紹很快成為葡萄牙掠賣黑人的重要地區，而佛得角和聖多美—普林西比群島則成為販賣黑奴的轉運站和貯藏所。通過這些地區，西非、剛果、安哥拉的非洲人源源不斷地被裝進大西洋運奴船。
據估計，15世紀下半葉，每年有500—1000名奴隸被運到佛得角。
在聖多美，到1550年時，大約每年至少有3000名剛果或安哥拉的非洲人被販運到島上。
這些島嶼的氣候和土壤適宜發展經濟作物，甘蔗和棉花種植園隨之發展起來，奴役從大陸運來的黑人奴隸。例如，在佛得角，5—10%的白人和混血種人享有全權，占有土地，奴役90%的黑人奴隸。16世紀中期，這些島嶼尤其是聖多美的種植園經濟發展迅速。1554年，聖多美已有60多個甘蔗種植園。種植園的發展又極大地推動了製糖業的產生和發展。1574年，聖多美有60家製糖廠，共生產食糖15萬阿羅巴（1阿羅巴約合14.7公斤）；1575—1580年間，年產量增至20萬阿羅巴；到16世紀末達到30萬阿羅巴。
17—18世紀時，隨著大西洋奴隸貿易走向繁盛和巴西種植園日益發展，聖多美等島的甘蔗種植園經濟受到衝擊，殖民地發展變得緩慢下來。殖民首府也從聖多美搬到普林西比。到19世紀上半期，大西洋奴隸貿易由盛轉衰，而島上試種咖啡樹獲得成功，種植園經濟才在這些島嶼複興，但已經不能在葡屬非洲殖民地的經濟中占有重要地位了。事實上，從16世紀中葉以後葡萄牙大規模入侵安哥拉和莫桑比克時期起，葡屬非洲的統治中心即已逐漸由這些島嶼轉向安哥拉和莫桑比克。
近代的奴隸製種植園經濟起源於西非的這些島嶼，並從這些島嶼擴展到美洲和世界其他地區。奧利佛和費奇指出：“種植園製度是在西非試驗的……西班牙把這種製度從加利那群島移植到了西印度群島，葡萄牙則從佛得角群島和幾內亞灣諸島、特別是聖多美把這種製度介紹到巴西。”
遭到殘酷剝削的黑人奴隸，在非洲最先發動了反殖民統治和奴隸製度的起義。早在1530—1540年間，就爆發了第一次聖多美島黑奴起義。1574年，爆發了一起規模很大、持續時間最長的安哥拉黑奴起義。起義者燒毀糖廠，幾乎占領了全島，設司令部於莫坎博山。
1595—1596年，在阿馬多爾領導下，攻占了聖多美城。葡萄牙殖民者用計抓住了阿馬多爾，大肆報複。安哥拉黑奴撤至叢林地帶，繼續堅持鬥爭直至17世紀。連續不斷的黑奴起義，是導致聖多美種植園奴隸製衰落的原因之一。
1876年之後，歐洲國家都加快了在非洲的殖民速度，歐洲國家之間在非洲的衝突逐漸發生，甚至開始影響歐洲大陸的政局，其中矛盾最為突出的，是剛果河流域的歸屬問題。1884年，英國、法國、德國、比利時等15國在柏林召開會議，花了三個月的時間，在吵鬧中解決了剛果河流域的殖民地糾紛問題，更為關鍵的是會議提出了有效占領和瓜分非洲的原則，即列強彼此相互承認其占領非洲領土的原則。這樣，歐洲列強為了擴大自己的勢力，就開始加速擴張其在非洲的殖民地，使得歐洲對非洲的殖民達到高潮。1884年，歐洲人占領的非洲麵積已經達到四分之一，到1900年，殖民地麵積已經達到90%。
葡萄牙占領了非洲幾百年，這個物產豐富、曆史悠久的的非洲大陸遭受到了非常嚴重的災難，當然，非洲人民同侵略者進行了長期艱苦的武裝鬥爭，並且創造了無數可歌可泣的英雄史詩。