三、曆史沿革
自從1991年福多爾（S.P.A. Fodor）等人提出DNA芯片至今，以DNA芯片為代表的生物芯片技術已經得到了快速的發展。目前生物芯片技術除了DNA芯片技術外，還包括免疫芯片分析技術、芯片核酸擴增技術、細胞芯片分析技術和以芯片為平台的高通量藥物篩選技術等。這些新興技術的出現將為生命科學研究、食品衛生檢驗、疾病診斷與治療、新藥開發、國防、司法鑒定、航空航天等領域帶來一場革命。
過去20年裏，許多科技發展促成了生物芯片的發展。在某種意義上說，生物芯片這個概念是由Fred Sanger和Walter Gilbert提出的。Fred Sanger和Walter Gilbert發明了現在廣泛使用的DNA測序方法，並由此在1980年獲得了諾貝爾獎。DNA化學測序和電流學及瓊脂糖凝膠體微孔法的結合，為分子檢測的小型化發展打下了基礎。另一個諾貝爾獎獲得者Kary Mullis在1983年首先發明了PCR法，以及後來在此基礎上的一係列研究，使得微量的DNA可以放大，並能用實驗方法進行檢測。
DNA芯片的基本原理是在固相支持物上固定核酸並通過雜交過程來檢測核酸。此基本原理實際來自於20 世紀70 年代出現的Southern blot 和Northern blot 技術。20世紀80年代中期，國際上幾個研究小組同時開發了雜交測序的技術，基本原理是在固相支持物上固定成百上千個八堿基長度的寡核苷酸片段，然後與待測序的DNA片段進行雜交。由於不同的寡核苷酸堿基序列是相互覆蓋的，通過計算機來分析雜交信號，便可以拚接出未知DNA 的序列。1986年，Leroy Hood發明的熒光色譜DNA測序法又促進了DNA測序的自動化發展。更進一步的發展，如雜交序列、基因標記識別，表達序列標記物等，為NDA測序的小型化和自動化提供了一些關鍵性技術，大大地提高了NDA測序的效率並降低其費用。並有20世紀80年代初期Bains W.等人將短的DNA片段固定到支持物上，借助雜交方式進行序列測定。基因芯片從實驗室走向工業化，卻是直接得益於探針固相原位合成技術和照相平版印刷技術的有機結合，以及激光共聚焦顯微技術的引入。它使得合成、固定高密度的數以萬計的探針分子切實可行，而且借助激光共聚焦顯微掃描技術，使得可以對雜交信號進行實時、靈敏、準確的檢測和分析。正如電子管電路向晶體管電路和集成電路發展所經曆的那樣，核酸雜交技術的集成化也已經和正在使分子生物學技術發生著一場革命。
Fodor等人1991年2月在Science雜誌上發表論文，他們利用固相化學合成，光敏保護基團及光刻掩膜技術，在固相支持底物上高密度合成了多肽和寡核苷酸，並用合成的多肽在固相支持物上與抗體進行了親和反應。隨後，1991年9月Science雜誌發表了一篇評論，介紹了Fodor 等人在1.28cm2 的麵積上原位光合成65 000個點的工作，第一次提出了DNA 芯片（DNA chip）的概念。到1995 年，Schena等人在Science 雜誌上發表論文，將45個擬南芥基因固定在一張玻片上，並行檢測擬南芥植株不同組織及不同處理後45個基因表達的變化，此報道第一次將高精度機械手點樣技術、熒光標記技術、雙通道熒光掃描技術及數據分析軟件結合在一起，可以說是DNA芯片技術在基因表達分析中第一次真正意義上的應用。隨後，用於基因表達分析的DNA 芯片技術發展迅速，在玻片上點樣的密度越來越大。部分已經完成基因組測序的微生物全基因組DNA芯片已經製備出來並應用於各項研究中，如釀酒酵母、結核杆菌、大腸杆菌以及白色念珠菌的全基因組DNA芯片。
人類基因組計劃（Human Genome Project，HGP）和分子生物學相關學科的發展，也為基因芯片技術的出現和發展提供了有利條件。1992年，Affymatrix公司Fodor領導的小組運用半導體照相平板技術，對原位合成製備的DNA芯片作了首次報道，這是世界上第一塊基因芯片。1995年，Stanford大學的P.Brown實驗室發明了第一塊以玻璃為載體的基因微矩陣芯片。標誌著基因芯片技術進入了廣泛研究和應用的時期。