第五節流行性出血熱
流行性出血熱（epidemichemorrhagicfever，EHF）又名腎綜合征出血熱，是一種自然疫源性傳染病。根據該病腎髒有無損害，分為有腎損及無腎損兩大類，在我國主要為腎綜合征出血熱。本病是由漢坦病毒（HV）引起，鼠類為主要傳染源，是以發熱、出血傾向及腎髒損害為主要臨床特征的急性病毒性傳染病。該病主要分布於歐亞大陸，但病毒的傳播幾乎遍及世界各大洲。在我國已有半個世紀的流行史，1991～2005年全國31個省（市、區），除新疆外均有病例報告。本病的發病率和病死率均較高，每年發病數逾4萬，多侵害青壯年勞動者，嚴重影響人民健康，是危害最大的病毒性疾病之一，亦是我國重點防治的傳染病之一。
一、病原
本病的病原屬於布尼病毒科漢坦病毒屬的一個血清型(或基因型)病毒。病毒對脂溶劑很敏感，易被紫外線及γ射線滅活，一般消毒藥（碘酊、乙醇、甲醛等）均可將病毒殺滅。自然情況下，本病毒僅對人引起疾病。在宿主動物中表現為隱性持續感染，無症狀及明顯病變。現有兩種動物模型：一為感染模型，供分離和培養病毒及感染試驗用，如長瓜沙鼠，家兔人工感染後可產生一種短程和自限性感染。另為致病模型，供發病機製研究及研製疫苗用。如將本病毒接種於2～4日乳齡小白鼠腦內，能產生全身彌漫性感染，並發病致死。人肺癌傳代細胞（A549）、非洲綠猴腎傳代細胞（VeroE6）及大白鼠肺原代細胞，人胚肺二倍體細胞（2BS）株對病毒繁殖敏感，可用於病毒分離、增毒、診斷抗原的製備及研究特效藥物等。此外，敏感的正常二倍體細胞還可以用於疫苗研製。美國、日本和我國均已研製出抗流行性出血熱病毒的單克隆抗體，其特異性強、敏感性高，在血清學診斷、病毒鑒定、抗原分型以及疫苗研究等方麵都有重要價值。
二、流行病學
（一）傳染源
宿主動物和傳染源主要是小型齧齒動物，包括姬鼠屬（主要為黑線姬鼠），大鼠屬（主要為褐家鼠、大白鼠），田鼠屬（主要為東方田鼠），倉鼠屬（主要為黑線倉鼠）和小鼠屬（小家鼠、小白鼠）。我國已查出61種哺乳動物攜帶流行性出血熱病毒（EHFV）抗原或抗體，除齧齒動物外，一些家畜也攜帶EHFV，包括家貓、家兔、狗、豬等，證明有多宿主性。這些動物多屬偶然性攜帶，隻有少數幾個鼠種從流行病學證明為本病的傳染源，在我國黑線姬鼠為野鼠型出血熱的主要宿主和傳染源，褐家鼠為城市型（日本、朝鮮）和我國家鼠型出血熱的主要傳染源，森林姬鼠是我國林區出血熱的主要傳染源，至於其他攜帶本病毒的鼠類在流行病學上的作用，有待進一步觀察研究。
（二）傳播途徑
本病的流行具有明顯的自然疫源性，隻在具有一定地理條件及一定生物群落的地方流行。流行區的地理景觀多種多樣，其共同特征是地勢低窪、潮濕、多水多草或成片荒草灘，多為半墾區和新墾區。病毒能通過宿主動物的血及唾液、尿、便排出，鼠向人的直接傳播是人類感染的重要途徑。目前認為其感染方式是多途徑的，可有以下幾種：
1.接觸感染由帶毒動物咬傷或其排泄物直接接觸皮膚傷口，使病毒感染人。
2.呼吸道傳播吸入鼠排泄物塵埃形成的氣溶膠而受染。
3.消化道感染食入受染鼠排泄物直接汙染食物後受到感染。最近有在實驗動物進行經口喂以帶漢坦病毒（HV）的食物感染成功的報道。
4.蟎媒傳播我國已查見革蟎人工感染後一定時間內可在體內查到病毒，並可經卵傳代，從恙蟎也可分離到HV，因此蟎類在本病毒對宿主動物傳播中可能起一定作用。
5.垂直傳播曾有報道從患流行性出血熱孕婦流產死胎的肺、肝、腎中查見HV抗原，並分離到病毒，在胎兒上述器官組織查見符合EHF感染引起的病理變化，均表明HV可經人胎盤垂直傳播。沈陽軍區醫學研究所在自然界捕捉的帶毒懷孕黑線姬鼠和褐家鼠中發現了有類似垂直傳播的現象。
（三）易感性
一般認為人群普遍易感，隱性感染率較低，隱性感染率的高低隨該病的流行病學類型、疫區流行強度、鼠密度及帶毒率的高低而異。在野鼠型疫區人群多為4%以下，但家鼠型疫區隱性感染率較高，有報道為15%以上，一般青壯年發病率高，二次感染發病罕見。病後在發熱期即可檢出血清特異性抗體，1～2周可達很高水平，抗體持續時間長。顯性感染獲得的免疫力時間比隱性感染長。顯性感染可獲得穩固持久免疫力，基本上不存在二次感染發病，病後產生抗體可持續20～30年。
鼠類均易感，臭鼩鼱、貓等為自然帶毒動物，其他動物如狗、豬、兔、青蛙、蛇及鳥類也可感染。
（四）流行特征
本病主要分布在亞洲的東部、北部和中部地區，包括日本（城市型及實驗動物型均為大鼠型HV引起）、朝鮮（城市型、野鼠型、實驗動物型）、俄羅斯遠東濱海區（野鼠型）及我國（野鼠型、家鼠型、實驗動物型），正常人群血清中發現EHF血清型病毒抗體的地區遍及世界各大洲。我國經病原學或血清學調查證實，有27個省、市、區存在疫區，近年來伴隨家鼠型的出現，疫區在迅速蔓延，並向大、中城市及沿海港口擴散，這成為一個嚴重而亟待解決的問題。
本病可全年散發，野鼠型發病高峰多在秋季，從10月到次年1月，少數地區春夏間有一發病小高峰。家鼠型主要發生在春季和夏初，即3～6月。其季節性表現與鼠類繁殖、活動及與人的活動接觸有關。
三、臨床表現
（一）人流行性出血熱
人感染後潛伏期為5～46天，一般為1～2周。本病典型表現有發熱、出血和腎髒損害三類主要症狀，有發熱、低血壓、少尿、多尿與恢複期五期臨床過程。多數病例臨床表現並不典型，或某期表現突出，或某期不明顯而呈“越期”現象，或前2～3期重疊。
1.發熱期主要表現為感染性病毒血症和全身毛細血管損害引起的症狀。大多突然畏寒、發熱，體溫在1～2天內可達39℃～40℃，熱型以弛張及稽留為多，一般持續3～7天。出現全身中毒症狀，如全身酸痛，高度乏力及“三痛”（即頭痛、腰痛和眼眶痛）。頭痛可能與腦血管擴張充血有關；腰痛與腎周圍充血、水腫有關；眼眶痛可能為眼球周圍組織水腫所致。胃腸道症狀較為突出，常有食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉等，重者可有嗜睡、煩躁及譫語等。但熱度下降後全身中毒症狀並未減輕或反而加重，這是不同於其他熱性病的臨床特點。顏麵、頸部及上胸部呈彌漫性潮紅稱之為“三紅”，顏麵和眼瞼略浮腫，眼結膜充血，可有出血點或瘀斑和球結合膜水腫，似酒醉貌。起病後2～3天軟齶充血明顯，有多數細小出血點。兩腋下、上胸部、頸部、肩部等處皮膚有散在、簇狀或搔抓狀、索條樣的淤點或淤斑，重者的淤點、淤斑可遍及全身，且可發生鼻出血、咯血或腔道出血，表示病情較重，多由彌漫性血管內凝血（DIC）所致。
2.低血壓期主要為失血漿性低血容量休克的表現。一般在發熱4～6天，體溫開始下降時或退熱後不久，病人出現低血壓，重者發生休克、DIC、心力衰竭、水和電解質平衡失調，臨床表現心率加快，肢端發涼，尿量減少，煩躁不安，意識不清，口唇及四肢末端發紺，呼吸短促，出血加重。本期一般持續1～3天，重症可達6天以上，且常因心、腎衰竭造成死亡，部分病人此期可不明顯而迅速進入少尿或多尿期。
3.少尿期與低血壓期常無明顯界限，兩者經常重疊或接踵而來，也有無低血壓休克，由發熱期直接進入少尿期者。24小時尿量少於400mL為少尿，少於50mL者為無尿。本期主要臨床表現為氮質血症和水、電解質平衡失調，也可因蓄積於組織間隙的液體大量回入血循環，以致發生高血容量綜合征。
本期多始於第6～第8天，重者尿內出現膜狀物或血尿，此期常有不同程度的尿毒症、酸中毒及電解質紊亂（高鉀、低鈉及低鈣血症等）的表現，伴有高血容量綜合征者脈搏充實有力，靜脈怒張，有進行性高血壓及血液稀釋等。重者可伴發心力衰竭、肺水腫及腦水腫，同時出血傾向加重，常見皮膚大片淤斑及腔道出血等。本期一般持續2～5天，重者無尿長逾1周，本期症狀的輕重與少尿和氮質血症相平行。
4.多尿期腎髒組織損害逐漸修複，但由於腎小管回吸收功能尚未完全恢複，以致尿量顯著增多，24小時尿量達3000mL為多尿，尿量多在4000mL以上。多尿初期，氮質血症、高血壓和高血容量仍可繼續存在，甚至加重。至尿大量增加後，症狀逐漸消失，血壓逐漸下降。若尿量多而未及時補充水和電解質，亦可發生電解平衡失調（低鉀、低鈉等）及第2次休克。本期易發生各種繼發感染，大多持續1～2周，少數長達數月。
5.恢複期隨著腎功能的逐漸恢複，尿量減至3000mL以下時，即進入恢複期。尿液稀釋與濃縮功能逐漸恢複，精神、食欲及體力逐漸恢複。本期一般需經1～3個月後完全恢複正常。
（二）動物流行性出血熱
動物一般為隱性感染,在犬、貓可發生顯性感染。10%～20%的病例有上呼吸道或胃腸卡他性炎症的前驅症狀，典型病例短期發熱後，相繼發生休克、出血和急性腎衰竭。
四、診斷
人流行性出血熱：一般依據臨床特點和實驗室檢查、結合流行病學資料，在排除其他疾病的基礎上，進行綜合性診斷，典型病例的診斷並不困難，但在非疫區，非流行季節以及不典型病例的確診較難，必須經特異性血清學診斷方法確診。
1.流行病學發病前2個月曾在疫區居住或逗留過，有與鼠、蟎及其他可能帶毒動物直接或間接接觸史；或曾食用鼠類排泄物汙染的食物或有接觸帶毒實驗動物史。
2.症狀起病急，有發熱、頭痛、眼眶痛、腰痛，多伴有消化道症狀，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，常依次出現低血壓、少尿及多尿現象。
3.體征
（1）毛細血管中毒症：麵、頸及上胸部潮紅（即“三紅”），重者呈酒醉貌；眼球結合膜、咽部及軟齶充血；咽部、腋下、前胸等部位可見出血點（點狀、條索狀、簇狀）；重者可見大片淤斑或腔道出血。
（2）滲出體征：球結合膜及眼瞼、麵部因滲出而水腫，腎區有叩痛。
4.實驗室檢查
（1）尿常規：尿中出現蛋白且逐漸增多，有紅細胞、管型或膜狀物。
（2）血常規：早期白細胞總數正常或偏低，隨病程進展增高，重者可出現類白血病反應，並可出現異形淋巴細胞，重者達15%以上；血小板計數下降，以低血壓及少尿期最低；紅細胞及血紅蛋白在發熱後期和低血壓期因血液濃縮而升高。
（3）血尿素氮（BUN）或肌酐值逐漸增高。
5.特異性血清學診斷用間接免疫熒光法，以HV抗原片檢測病人雙份血清，恢複期血清IgG熒光抗體效價增高4倍以上者可確診。如早期IgM熒光抗體陽性，或用直接免疫熒光法檢測病人血、尿細胞內病毒抗原陽性者，可作為早期診斷的依據，有條件者可用酶聯免疫吸附試驗，免疫酶染色法、反向被動血凝法進行特異性診斷。
6．病程經過本病應具備發熱、出血、腎損害三大主症。其病程中多有發熱、低血壓、少尿、多尿及恢複期五期經過。如經合理治療或輕型病例可不出現低血壓及少尿期，但多有發熱及多尿兩期，重者可有兩期或三期重疊現象。
動物的診斷方法基本同上。
五、治療
目前尚無特效療法，仍以合理的液體療法的綜合治療法為主。預防低血容量休克，疏通微循環，保護腎髒，改善腎血流量，促進利尿，對於降低病死率具有重要意義。抓好“三早一就”（早發現、早休息、早治療，就近治療），把好三關（休克、少尿及出血關），對減輕病情、縮短病程和降低病死率具有重要意義。
發熱期一般應嚴格臥床休息，避免搬運，以防休克，給予高營養、高維生素及易消化的飲食。對嘔吐不能進食者應靜脈補充葡萄糖、電解質，以維持體內環境的相對穩定。高熱者給予物理降溫，慎用發汗退熱藥物，以防止出汗後導致休克發生。同時配用氫化可的鬆、地塞米鬆等糖皮質激素，酚磺乙胺、卡巴克絡及雲南白藥等止血抗凝藥以及利巴韋林、特異性免疫球蛋白、免疫血清等進行治療。低血壓休克期應針對休克發生的病理生理變化補充血容量，糾正膠體滲透壓和酸堿失衡，調整血管舒縮功能，消除紅細胞、血小板聚集，防止DIC形成和微循環淤滯，維護重要髒器功能等。少尿期治療應注意保持內環境平衡，促進利尿，防治尿毒症、酸中毒、高血容量、出血、肺水腫等並發症。多尿期治療應及時補足液體及電解質，防止失水、低鉀與低鈉，防止繼發感染。補充原則為量出為入，以口服為主，注意鈉、鉀的補充。恢複期應注意休息，逐漸增加活動量，同時加強營養，給高糖、高蛋白、多維生素飲食。