在SGI，李開複先後負責過服務器商業項目以及多平台、互聯網三維圖形、多媒體軟件的研發工作。其所帶領的技術團隊開發的一款三維瀏覽器軟件能在當時很差的硬件條件下展示出逼真的效果，而且速度毫不遜色，遠優於微軟開發的同類技術。然而，因為錯誤地估計了市場需求，這款優秀的產品並沒有能給SGI帶來預想中的收益，由於巨額的虧損，SGI裁撤了負責這個項目的Cosmo子公司，李開複也因此離職。
然而“塞翁失馬，焉知非福”，這竟成了李開複職業生涯的重要轉折點。在李開複向微軟推銷Cosmo公司和自己的項目的時候，微軟也在尋找能去中國創辦微軟中國研究院的合適人選。最終李開複獲得了這一機會，成為微軟中國研究院的首任院長。
在蘋果和SGI的挫折使得李開複理解了僅僅有科學家的“新”、“酷”的創新是不夠的。創新必須是針對用戶需求的，必須是有用的。做產品開發，必須把用戶需求放在第一位。李開複於1998年夏天回到中國，在中國創辦微軟中國研究院。在許多人都不看好的情況下，李開複卻在中國取得了所有人都預想不到的成績。兩年內，微軟中國研究院成為微軟公司除總部雷德蒙研究院之外最大的科研機構，擁有一百餘名研究人員，在國際一流刊物上發表論文數十篇，並得到了比爾·蓋茨的多次盛讚。2000年，由於微軟中國研究院的卓越成就，李開複升任公司副總裁，調回總部負責自然界麵部門。
李開複就職於微軟中國研究院期間的另一個收獲是在學生中威望的提升。為招募到合適的員工，李開複頻繁出現在中國的各大高校，和莘莘學子進行交流，在此過程中，李開複逐步萌發了用自己的經驗幫助中國的學生更好地成長的想法。2004年7月，李開複創立了致力於幫助青年學生成長的公益性網站“我學網”。即便在美國總部工作期間，李開複也多次回到中國校園發表演講，並以寫公開信、著書等形式與中國學生交流。之後，李開複借加盟穀歌的機會重返中國，在穀歌任職期間，李開複仍堅持用閑暇時間為學生答疑解惑。他已被媒體譽為中國大學生的“精神教父”。
李開複於2005年7月加入穀歌公司，並擔任穀歌全球副總裁兼中國區總裁，負責穀歌中國的公共關係事務以及穀歌中國工程研究院的運營工作，在他的帶領下，穀歌中國先後度過了“牌照門”、“詞庫門”、“穀歌涉黃”等公關危機，搜索質量穩步提高。2007年後，穀歌中國將研發重心轉移到了開發新產品上，新產品推出的頻率與競爭對手百度基本持平。而麵對穀歌進入中國之後市場份額下跌的不利局麵，李開複為穀歌中國製訂了穩守反擊的策略，從2005年到2008年，穀歌中國每年的營業收入增長率都超過了100%，營收市場份額也從2006年的不到20%穩步增長到了2009年底的35.6%。
2009年9月4日，李開複從穀歌中國離職，在北京創立了創新工場，擔任創新工場董事長兼首席執行官，從事創業輔導方麵的工作。