文帝從廣陵召回檀道濟，對他說：「廢立之事，你未參與謀劃，我不加追究。現在謝晦據荊州之地，抗表犯上，威脅建康，不知你有何良策？」檀道濟說：「謝晦老練幹達，富有謀略，我過去與他同從武帝北征，入關十策，有九策出於謝晦胸中。但他未曾率軍決勝於疆場，戎事非其所長。若陛下信任，可讓我銜命征討，可一戰擒之。」文帝大喜，遂親統大軍數萬，以檀道濟為先鋒，溯江西上，擊潰謝晦。因此平亂之功，檀道濟進號征南大將軍，任江州刺史。
元嘉七年（430），為解除北魏對宋的威脅，文帝命檀道濟統軍北伐。宋軍前部到彥之進軍河南，收複洛陽、虎牢等地，但很快又失守，退駐滑台。翌年一月，檀道濟率師往救滑台，軍至壽張（今山東東平西南），遇魏安平公乙旃眷。檀道濟領軍奮勇衝擊，大破魏軍，並乘勝北進，前後二十餘日，連戰三十餘次，宋軍多捷，進抵曆城（今山東濟南）。魏將叔孫建一麵督軍正麵迎擊，一麵縱輕騎繞出其後，焚燒糧草，致使宋軍乏食，不能再進。此時，魏軍已攻下滑台，數軍交攻於檀道濟。四麵遇敵，軍糧又斷，檀道濟不得不引軍南還。魏軍乘隙追擊，宋軍畏懼，檀道濟乘夜命軍卒唱籌量沙，即以少數米粒覆蓋於沙上，以迷惑魏軍。魏軍誤以為宋軍仍有餘糧，不敢再追，隻是集結於宋軍四周。檀道濟又命軍卒披甲執銳，自己卻乘輿便服，談笑風生，泰然若定，引軍徐徐而還。魏軍見狀，疑有埋伏，不複進逼。毫發末損的檀道濟率軍返回京城。
此次北伐，檀道濟雖然沒有克定河南，但在四麵遇敵、軍糧已斷的危急情況下，鎮定自若，全軍而返。實屬不易。自此之後，魏人憚懼檀道濟的威名，不再輕易南犯。文帝嘉其智勇，進位司空，鎮守尋陽。
檀道濟立功數朝，威名日重，左右心腹都是百戰之將，他的幾個兒子又多具才氣，引起了朝廷的猜忌。當時，文帝久病不愈，執掌朝政的彭城王劉義康及領軍將軍劉湛擔心文帝晏駕後，難以鉗製檀道濟，便內文帝屢進讒言，勸其盡早除掉檀道濟，以絕後患。
元嘉十三年（436），檀道濟奉詔回京。臨行前，其妻向氏說：「震世功名，必遭人忌，古來如此。朝廷今無事相召，恐有大禍。」檀道濟卻說：「我率師扺禦外寇，鎮守邊境，不負國家，國家又何故負我心」於是坦然入京。適逢文帝病情好轉，臥榻召見，文帝慰勉鼓勵，讓他返闕議事，用心邊防。不料檀道濟剛要啟程，文帝病情加劇。劉湛勸劉義康不可放虎歸山，即假托王命，以收買人心、圖謀不就之名逮捕檀道濟，旋加殺害。同時被殺害的還有檀道濟的十一個兒子及薛彤、高進之等大將。臨刑前，檀道濟投幘於地，憤怒地喊道：「你們這是在自毀長城啊！」
檀道濟被枉殺，國人痛心。消息傳到平城（今山西大同），北魏諸將彈冠相慶：「檀道濟一死，吳人無可畏懼也！」
元嘉二十七年，文帝再令眾將北伐。東線屢遭困挫，致使魏人南扺瓜步，欲飲馬長江。麵對一江之隔的勁敵，宋文帝長歎一聲：「檀道濟若在，豈使胡馬至此！」可此時檀道濟已屈死十四年了。
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