紅軍主力走後，災難隨之降臨到蘇區人民的頭上。
項英剛開始並沒有意識到會有這麼大的災難。他和陳毅在戰術指導思想上存在著嚴重的分歧。他沒有說服陳毅，同時陳毅也沒能說服項英。
項英卻說服了同時留下的賀昌。項英對紅軍主力暫時的離去是非常樂觀的，他相信不久的將來，主力就會回來。於是他提出了“保衛蘇區等待紅軍主力回頭”的口號，把散居在各處的獨立師、團集中在一起，準備打大仗。
後來在瑞金灣塘岡，伏擊了敵人東路軍的1個師，那一場戰鬥雖然擊潰了冒進的敵人，自己的損傷也很慘重。
緊接著敵人集中了4個師的兵力，對留在蘇區的紅軍主力24師進行圍追堵截。雙方終於在贛縣牛嶺遭遇，24師和獨立3團、11團被敵人擊潰，最後紅軍主力殺出重圍。
牛嶺慘敗之後，蘇區的形勢日益惡化，敵人把主力集中在於都和會昌之間，對紅軍的部隊進行重點“圍剿”。這時在南線的陳濟堂也得到了命令，向會昌一帶逼近。
一時間，整個中央蘇區，四麵楚歌。項英這時才意識到中央蘇區可怕的災難已經不可避免了。
到了1935年2月，留在蘇區的中央分局、中央辦事處機關和調集起來的部隊，完全被圍困在狹小的仁鳳地區。
在這種時候，陳毅在中央分局會議上，多次提出把主力化整為零，分散出擊，牽製敵人的遊擊戰術。項英卻仍堅持自己的主張，尤其在這種時候，項英更不願意承認自己的錯誤。他堅持等待中央的指示。
1935年2月13日，項英終於得到了中央的指示，也是最後一份指示。
中央分局：
……立即改變你們現在的組織方式和鬥爭方式，使與遊擊戰爭的環境相適應……以一連人左右為遊擊隊，應是基幹的普通形式。這種基幹隊在中央區及其附近，應有數百支……較大地區設置精幹的獨立營，僅在幾個更好的地區設置精幹的獨立團……依此部署之後，把那些多餘的團營，應都以遊擊隊的形式有計劃地分散行動，環境有利則集中起來，不利則分散下去，短小精幹是目前的原則。同時普遍發展群眾遊擊組，把多餘的彈藥分配給群眾，最好的幹部到遊擊隊去……遊擊隊應緊密地聯係群眾，為群眾切身利益而鬥爭……徹底改變目前的鬥爭方式，轉變為遊擊區的方式……占領山頭，機動靈活，伏擊襲擊，出奇製勝是遊擊戰爭的基本原則，蠻打硬幹過分損傷自己是錯誤的，分兵防禦是沒有結果的……龐大的機關立即縮小或取消，負責人隨遊擊隊行動。得力幹部分配到地方去，分局手裏應有一個獨立團，利用蔣粵接壤，在贛南閩西一帶轉動，最忌瞄著一地，地方領導機關亦然……
項英盼星星盼月亮地盼中央的指示，沒想到盼來的卻是這樣一份指示，和自己的指導思想完全相反。他閱讀電報的過程，心裏是矛盾的、複雜的。這份電報似乎是針對他的錯誤部署而來的。
陳毅看了電報，他心裏是興奮的，可這個電報來得太晚了。損失已經造成了，但目前把大批部隊化整為零還是有希望的。艱苦的遊擊歲月在等待著他們。
哈裏森?索爾茲伯裏在描寫這一段時，曾這樣寫道：
1935年3月4日早晨，餘下的部隊集合了。大雨傾盆。在一間小茅屋裏，報務員正設法同在貴州東部的中央紅軍取得聯係。項英仍然覺得他們的撤退必須經中央委員會批準。電台不停地呼叫，但是沒有回答。
最後，大部分部隊已經出發。大雨嘩嘩地下個不停，道路泥濘不堪，百步之外什麼也看不清楚……中午到達仁鳳，電台仍聯係不上，到了下午一點還聯係不上，天又下起雨來。賀昌決定不再等了。他帶上兩個營大約幾百人開始突圍，但很快便陷入了國民黨軍的埋伏，部隊打散了。他們設法在石韓村重新集結，並渡過會昌河。不久，部隊又被包圍，打了幾個小時仍無法突圍。賀昌身負重傷。國民黨士兵向他衝去，大叫“捉活的”。賀昌把槍對準了自己的腦袋，大聲呼喊“革命萬歲”的口號，用最後一粒子彈結束了自己的生命。賀昌在1927年8月1日南昌起義時曾同陳毅、周恩來及其他人共同戰鬥過，他曾擔任中央委員和紅軍總政治部副主任，犧牲時年僅29歲。
指揮部仍在仁鳳等候。雨一直未停。最後終於聯係上了，他們發出了要求中央批準突圍計劃的電報，大約在下午5點收到了回電。但是由於密碼已經更換，陳毅和項英誰也不懂，人們看著滿紙的密碼一籌莫展。他們把電文燒掉，命令報務員用油布把電台裹起來，埋在坑裏。這份看不懂的密碼是3年中他們收到的中央紅軍的最後一次信息。
陳毅曾向延安美軍觀察組屬下的外交官謝偉思說過，從那時起，“我們就像野獸一樣生活”。……許多年來，何叔衡犧牲的情況一直是個謎。據說3月4日他和一支隊伍一起從仁鳳突圍，在去閩西的路上被消滅了，他保管著黨的經費、印章和文件。他寧可跳崖自盡，不願被俘。他受了重傷，被兩名國民黨士兵發現後槍殺了。……這些說法都不確實。事實是，何叔衡和瞿秋白都化裝成商人，並有人護送。1935年2月24日，他們在福建長汀縣水口城的小彭村吃早點時被人發現。由李玉率領的國民黨14團2營駐紮在附近，派兵包圍了村子，何一行決定分散開來，在戰鬥中他受了重傷，倒在稻田裏，被兩個國民黨兵發現。當士兵們俯身搜查他的口袋時，何跳起來同他們扭打。其中一個士兵向他開了兩槍把他打死。