景帝前元四年（公元前153年），長子劉榮被立為皇太子，但因其母栗姬逐漸失寵，景帝就想廢掉太子，另立王皇後之子劉徹為太子。在中國的封建社會，立太子是大事，因為將來國家社稷的命運在很大程度上都握在太子一個人的手裏，稍一不慎，就會引起巨大的災難，況且廢長立幼一般是不允許的。周亞夫初登相位，認為太子並無過失，隨意廢立，會引起混亂。他秉性直爽，不懂勸諫藝術，對景帝“固爭之”。後來景帝說廢立太子是家事，不需外人插手，周亞夫這才無奈罷休。周亞夫的勸諫不僅未能說服景帝，反而使景帝覺得他太過張狂，太蔑視皇帝，因而深為憤怒。
景帝中元三年（公元前147年），竇太後要景帝封王皇後的哥哥王信為侯。王皇後為人十分乖覺，專會討好竇太後，因而博得了竇太後的歡心，穩住了地位。至於封外戚為侯，並非沒有先例，但景侯估計周亞夫不會同意，就先去找他做工作。果然，周亞夫斷然否決，他說：“高祖皇帝曾經與諸大臣歃血盟誓：非劉氏而王，非有功而侯，天下共擊之。”周亞夫搬出劉邦的話壓人，倒還罷了，還直言不諱地說：“王信雖是皇後的哥哥，但卻並無功勞，如果把他封了侯，那就是違犯了高祖的規約。”這自然使景帝十分惱怒，隻是周亞夫持之有故、言辭確鑿、無懈可擊，景帝才不便發火，隻能“默然而沮”。周亞夫阻止了王信封侯，但從此加深了與景帝之間的矛盾，更得罪透了王信。梁王與王信過從甚密，又都恨極周亞夫，於是，兩人聯手，內外夾攻，一起陷害周亞夫。
這件事發生不久，匈奴部酋六人來降，景帝非常高興，並想把他們都封為列侯。其中有一人是以前漢朝投降匈奴的將領盧綰的孫子，名叫他之。盧綰曾伺機南歸，但終不得誌，終於鬱鬱而死；盧綰的兒子也曾潛行入漢，病死在漢朝；盧他之乘隙南歸，才有這六人來降。周亞夫認為不能封盧他之為侯，便對景帝說：“他的先人背棄了漢朝而投降了匈奴，現在又背叛匈奴而投降了漢朝，陛下如果封這樣的人做侯，那麼又怎麼能責備做臣子的不忠於君主呢？”這次，景帝認為“丞相之議不可用”，斷然拒絕了周亞夫的建議，封六人為侯。其實，周亞夫的話很難說對與錯，這本就是個公說公有理、婆說婆有理的事，要看具體情況而定。景帝拒絕周亞夫，倒不全是出於他的話的對與錯，多半出於這樣的心理：不能事事都聽你的，總得聽我一次。
周亞夫見景帝不從，也還知趣，就上書稱病辭官，景帝也不挽留，任他辭退。
如果事情到此了結，那也罷了，問題是周亞夫既然得罪了景帝，又有功勞威望，景帝便不會對他放心。一次，景帝專門宣召周亞夫，想“考驗”一下，看他是不是個知足的人。
一日，景帝特賜食於周亞夫。周亞夫雖已免官，尚居都中，見召即到。周亞夫趨入宮中，見景帝兀自獨坐在那裏，行了拜謁之禮，景帝跟他隨便說了幾句話，就命擺席。景帝讓周亞夫一起吃飯，周亞夫也不好推辭。隻是席間並無他人，隻有一君一臣，周亞夫就感到有些惶惑，等他到了席前，發現自己麵前隻有一隻酒杯，並無筷子，菜肴又隻是一整塊大肉，無法進食。周亞夫覺得這是景帝在戲弄他，忍不住就想發火。轉頭看見了主席官，便對他說：“請拿雙筷子來！”主席官早受了景帝的囑咐，裝聾作啞，站著不動。周亞夫正要再說，景帝忽然插話道：“這還未滿君意嗎？”周亞夫一聽，又愧又恨，被迫起座下跪，脫下帽子謝罪。景帝才說了一個“起”字，周亞夫就起身而去，再也沒有說話。
幾天過後，突然有使者到來，叫他入朝對簿。對簿就是當麵質問，澄清事實，核實錯誤罪行。周亞夫一聽，就知末日已到，但還不知犯了什麼罪。
等周亞夫到了朝堂，問官交給他一封信，周亞夫閱後，全無頭緒。原來周亞夫年老，要準備葬器之類，就讓兒子去操辦。買了五百副甲盾，原是為護喪使用，又有許多朝廷使用的木料等，可能是周亞夫的兒子貪圖便宜，買了下來，使傭工拉回家去，又未給錢，傭工懷恨上書誣陷。景帝見書十分惱怒，正好借機找茬，派人訊問。周亞夫根本不知道這些事情，無從對答。問官還以為他倔強不服，就報告了景帝。景帝怒罵道：“我何必一定要他對答呢！”就把他交大理寺審訊。
周亞夫入獄，其子驚問何故，等弄清了願委，才慌忙稟告父親。周亞夫聽了以後，什麼話也沒說，隻是長歎了一口氣。
大理卿當堂審訊，問他道：“你為什麼要謀反呢？”周亞夫說：“我的兒子所買的東西全係喪葬所用，怎能談得上謀反呢？”
大理卿無話可說，但又知皇上欲置其於死地，必須找個借口，於是發出了石破天驚之判詞：“你就是不想在地上謀反，也想死了以後在地下謀反！”
周亞夫一聽，完全明白是怎麼回事了：欲加之罪，何患無辭。再也無話可說。被關入獄中後，他五日不食，絕食而死。
一代名將竟落此下場！