高宗疾病纏身，隨著年齡的增長，病勢越來越重，他曾經想把皇位傳給太子李弘。太子李弘“仁孝謙謹，上甚愛之”，又加上“禮接士大夫，中外屬心”，頗有政治才能，因此，高宗對他甚為看重。但武則天卻不喜歡他，有一次，李弘發現宮中幽閉著蕭淑妃生的兩位年逾三十的姐姐，就奏請讓她們出嫁，還有幾次也違忤了武則天的心意，使自己失寵於母親。其實，這是次要的，關鍵是李弘勢必與武則天爭權。於是武則天用毒酒藥死了自己這位親生兒子，李弘死時七竅流血，很像他的肺疾發作。
李弘死後，武則天的次子李賢被立為太子。經李弘之死的打擊，高宗病勢更加沉重，頭暈目眩不能視事，就想讓位於太子，但武則天堅決反對，高宗隻得打算讓位於皇後。過了幾年，高宗還是想讓李賢監國，而李賢並不願聽武則天的話，於是，武則天就以李賢“頗好聲色”為由，把他廢為庶人，押至京師幽禁起來，繼而立三子李顯為太子。
683年唐高宗病死，太子李顯即位，是為唐中宗。高宗臨終遺詔說：“軍國大事有不決者，兼取天後進止。”武則天以皇太後的身份臨朝稱製。一次，中宗想讓嶽父韋玄貞為宰相，並授給乳母的兒子一個五品官，宰相裴炎覺得不妥，跟中宗爭執起來，中宗年輕氣盛，發怒說：“我就是把天下交給韋玄貞，又怕什麼？”裴炎感到很害怕，就跑去告訴了武則天。為了防患於未然，武則天下詔“廢中宗為廬陵王，扶下殿”，改由其四子豫王李旦為睿宗，但睿宗住在另一個地方，不得參與政事。同時，武則天又派人逼死了廢太子李賢。武則天清除了一切阻礙勢力，做好了登基稱帝的準備。李唐宗室知道武則天稱帝必然要除盡李氏宗族，所以十分害怕，人人自危，不斷有人起義。
在武則天臨朝稱製後的第七個月，揚州發生了徐敬業叛亂，朝中宰相裴炎也與之相勾結，可謂內憂外患。但武則天臨危不亂，她先不失時機地斬除了裴炎、程務挺等人，以除肘腋之患，又急調三十萬大軍，在不到五十天的時間裏平定了徐敬業之亂。武則天在平定叛亂後對內臣叛變十分惱火，她嚴厲訓誡群臣說：“我奉事先帝二十多年，為天下操勞憂慮，可謂至忠、至勤！各位公卿的富貴，都是我給你們的；天下安定，百姓康樂，也是我促成的。等到先帝去世，把天下托付於我，我不愛惜自己而愛惜百姓。現在叛亂的人，都是出自將相，你們為什麼這樣忘恩負義呢？在你們這些元老重臣之中，倔強難製有超過裴炎的嗎？糾結亡命之徒率眾征戰有超過徐敬業的嗎？在握兵的夙將之中，攻占必勝有超過程務挺的嗎？這三個人，都是素有威望的，我還是把他們殺了。你們當中，如果有人在能力上超過了這三個人，想反叛就試一試。如果自認為超不過，那就洗心革麵，好好地奉事我，不要再亂說亂動，貽笑天下了！”688年（垂拱四年），武承嗣看到武則天登基稱帝的時機已經成熟，就暗地裏派人在一塊白石上鑿上“聖母臨人，永聖帝業”的字樣，並使雍州人唐同泰奉表獻之，謊稱獲之於洛水。武則天聞訊大喜，當即下詔把這塊石頭命名為“寶石圖”，並準備於當年五月選擇吉日，親臨洛水拜受寶石。武則天把獻圖有功的唐同泰提拔為遊擊將軍，讓他參與辦理此事。到了選定的日期，武則天“告謝昊天，禮畢禦明堂，朝群臣”，不久即正式加尊號曰“聖母神皇”，從這個時候起，武則天開始稱“陛下”。
李唐宗室眾人十分清楚，武則天已是實際上的皇帝了，至於名義上的登基改號，隻是一個時間問題，李唐宗室所麵臨的，將是一場滅頂之災。出於自我保全之計，他們紛紛起兵。首先，李唐宗室以“迎還中宗”、“救拔睿宗”為旗號號召眾人，但因範陽王李靄出首，密謀敗露，倉促之間，韓王李元嘉首先起兵，繼而琅邪王李衝在博州起兵，越王李貞在豫州起兵，霍王李元軌在青州起兵，魯王李靈夔在邢州起兵。但這時國家較為安定，人民不願為一家一姓的名利再去生什麼內亂，於是，李氏諸王的軍隊皆無鬥誌，武則天的兵馬一到，士兵們不是墜城投降，就是紛紛逃走，根本不堪一擊。在很短的時間內，李氏諸王的士兵們叛亂就被武則天輕而易舉地鎮壓下去了。
李氏諸王的這次失敗也說明，關隴貴族門閥在社會上也逐漸喪失了人心。過去一百多年以來，這些門閥士族在大眾中很有號召力，李淵起兵後人心迅速歸附，就是最好的例證；但在唐朝社會安定發展了幾十年以後，庶族地主的力量興起，逐漸取代了門閥士族的影響，人們不再願意為一家一姓效力，開始考慮社會的公平與正義，這不能不說是一種曆史的進步。而李氏貴族集團曆代以武力為勝，如今其子孫失去了祖先的雄威，看來，門閥士族的衰落已是無法挽回的了。