武則天早在掐死女兒之前，就已設法讓王皇後的堅決支持者柳爽被迫辭職，現在剩下的關鍵人物是太尉長孫無忌。武則天請母親去遊說長孫無忌，並和高宗一起親自去看望，封官許願，軟纏硬磨，一概無效。武則天終於明白，自己是無法取得關隴貴族集團的支持的，於是，她到一群不得誌的寒門庶族出身的官吏那裏去尋找支持者，如中書舍人李義府、王德儉和禦史大夫崔義玄、禦史中丞袁公瑜、許敬宗等人，武則天在朝廷中得到了這批人的支持，開始用強硬的手段了。李義府首發其難，上表請求廢王皇後而立武則天。永徽六年（655年）八月，唐高宗正式提出廢立皇後事宜，長孫無忌一派當然是“瀕死固爭”，褚遂良等人也來諫勸，並說皇後出自名家，不可輕易廢棄，即便要立新皇後，也應選擇名門淑女，不該立武則天這種奉事過先帝的人，並舉出妲己、褒姒等妖女亡國的前朝事例，諫阻唐高宗。在當時的宰相中，唯有李勣沒有參與搶立太子李忠之事，因此他在這時不冷不熱地說：“這是陛下自己家裏的私事，何必要問外人呢？”
九月，褚遂良被貶出朝。十月，王皇後被廢為庶人，武則天被立為皇後。十一月，李勣主持冊後典禮。第二年，太子李忠被貶為梁王，武則天之子李弘立為太子。
武則天當皇後的目的達到了，她的第二步計劃是攫取權力。武則天當皇後以後，當務之急是把原皇後一黨徹底整垮。她把王皇後、蕭淑妃禁死於冷宮，把褚遂良貶死在愛州，逼令長孫無忌自殺，又殺柳爽於象州，在振州逼死韓瑗；這些人的主要親屬也都被殺或遭貶謫。至659年，長孫無忌的權力集團被徹底摧垮，“自是，政歸中宮矣”。
據史書記載，高宗不僅懦弱寡斷，而且身體不好，經常頭暈目眩，不能理事，政事均交武後處置。“上初苦風眩頭重，目不能視，百司奏事，上或使皇後決定之。後性敏捷，涉獵文史，處事皆稱旨，由是始委以政事，權與人主侔矣。”說她的權力與高宗相等，還是輕了，其實實權已經操在武則天的手裏，尤其顯慶年間以後，更是如此，以至她與高宗並稱“二聖”，與皇帝無異。但武則天專權日久，必然會從多方麵產生問題：一是她自己一反過去卑躬屈膝的常態，作威作福起來；二是高宗的權力受到了極大的限製，常常覺得很憤怒。在這種情況下，高宗授意宰相上官儀起草詔書，要把武則天廢為庶人，上官儀正想如此，就欣然從命。
武則天安插在上官儀身邊的暗探見事不好，急忙跑去告訴武則天。武則天當即跑到高宗那裏，“動之以情，曉之以理”，居然說服了高宗，使高宗覺得武則天之行為情有可原。高宗心一軟，就說自己本無此意，是宰相上官儀先提出來的。於是，武則天就使人誣告上官儀與過去的太子李忠一起謀反，上官儀、上官庭芝父子被處死，上官儀的妻子及女兒上官婉兒沒入宮廷為奴。李忠被賜死於黔州。
從此以後，高宗更加依賴武則天，每當上朝，武則天總是垂簾聽政，黜陟、生殺之權皆歸中宮，天子唐高宗隻做了武則天的應聲蟲而已。
674年（鹹亨五年）8月，“皇帝稱天皇，皇後稱天後”。至此，長達十幾年的皇後——太子權位之爭以武則天的完全勝利而告終結。這場勝利，絕不僅僅是武則天一人的勝利，也是曆史性的轉折，因為代表寒門庶族地主的政治力量終於登上了曆史舞台。在這場鬥爭中，王皇後和長孫無忌是一百多年形成並延續的門閥士族地主力量的代表，是部曲佃客製經濟的代表；而在武則天和李勣則是新進的寒門庶族地主力量的代表，是契約佃農製經濟的代表。武則天的勝利，在一定意義上說是庶族地主的勝利，這次勝利標誌著魏晉以來四百多年由門閥士族掌握國家政權的曆史結束了，而新興的地主階級逐步掌握了實權。這對解放思想、活躍生產力、促進中國曆史的發展是有積極意義的。
武則天充分顯示了她政治家的氣魄，在稱“天後”後的四個月，她即以皇後的身份向高宗提出了十二條政治建議，史稱“建言十二事”。這十二項內容，是武則天經過對唐代社會長期的觀察和仔細的研究而有針對性地提出的，其中包括：一、勸農桑、薄賦徭；二、給複三輔地（免除京畿地區徭賦）；三、息兵，以道德化天下；四、南北中尚禁浮巧；五、省功費力役；六、廣言路；七、杜讒口；八、王公以降皆習《老子》；九、父在為母服齊衰三年；十、上元前勳官已給告身者（委任狀）無追核；十一、京官八品以上益稟入（增加俸祿）；十二、百官任事久，材高位下者，得進階申滯。
為了從觀念上徹底打擊舊的門閥士族，也多少有泄憤的目的，武則天另修《姓氏錄》，以取代太宗時期修的《氏族誌》。《氏族誌》不載武氏宗族，武則天受盡了惡氣，這次，她重修的《姓氏錄》，把皇後的家族列為第一，按當時官品的高下分為九等，凡五品以上的官員皆可入錄，升入士流。這樣，大批出身於寒門的庶族地主知識分子蜂擁而來，確實給當時的政治、經濟和文化帶來了一股生氣，對促進當時社會的發展確有好處。而那些關隴門閥士族的餘孽們，完全喪失了憑祖先留下的族望升官的政治優勢，他們當然極為不滿，諷刺《姓氏錄》是賞軍功的“勳格”，根本不是貴族誌。但武則天不管這一套，她用行政的方式強行收回《氏族誌》，推行《姓氏錄》，在當時造成了很大的影響。