陳友諒的驍將張定邊帶著陳友諒的次子陳理逃回武昌。朱元璋派大將常遇春率軍進攻，自己返回應天，又率軍直搗武昌，收降陳理和張定邊，湖廣、江西各郡縣依次掃蕩平定。
朱元璋接著下令討伐張士誠。當時張士誠所占據的地盤，南到紹興，北到通、泰、高郵、淮安、濠泗，直達濟寧。徐達、常遇春等人奉朱元璋的命令，攻取淮安等地，連敗張士誠軍，濠、徐、宿各州相繼被攻下。接著又分兵進攻浙西，連拔湖州、嘉興、杭州，又向東殺進紹興。那時韓林兒已死，朱元璋於是去掉龍鳳年號，建國號為吳，立宗廟社稷。又命徐達等人進逼平江，張士誠固守了幾個月，彈盡糧絕，城被攻破，張士誠見大勢已去，上吊自殺。
方國珍先前投降朱元璋，後來又割據稱雄，朱元璋派大將湯和、廖永忠等人水陸夾攻，方國珍無奈請求歸降。湯和押著方國珍回到應天，不久方國珍病死。
此後朱元璋攻克福州和永平，殺死福建平章陳友定，又進攻廣州，收降廣東行省左丞何真，誅殺海盜邵宗愚，各個郡縣相繼歸降。連九真、日南、朱崖、儋耳等城，也都納印歸降，心悅誠服。於是南方大定，吳相國李善長等人連連上表勸進，擁戴吳王朱元璋稱帝。
元順帝至正二十八年正月初四，朱元璋行登基大禮，國號為明，建元洪武。一班開國功臣在這天的辰時，簇擁著朱元璋出應天城，先到南郊祭告天地，由太史官劉基代讀祝文。其文如下：
惟大明洪武元年，歲次戊申，正月壬辰朔，越四日乙亥，皇帝臣朱元璋，敢昭告於皇天後土曰：伏以上天生民，俾以司牧，是以聖賢相承，繼天立極，撫臨億兆，堯、舜禪讓，湯、武吊伐，行雖不同，受命則一。今胡元亂世，宇宙洪荒，四海有蠭蠆之憂，八方有蛇蠍之禍；群雄並起，使山河瓜分，寇盜齊生，致乾坤棄滅。臣生於淮河，起自濠梁，提三尺以聚英雄，統一旅而救困苦。托天之德，驅陸軍以破肆毒之東吳，仗天之威，連戰艦以誅梟雄之北漢。因蒼生無主，為群臣所推，臣承天之基，即帝之位，恭為天吏，以治萬民。今改元洪武，國號大明，仰仗明威，掃盡中原，肅清華夏，使乾坤一統，萬姓鹹寧。沐浴虔誠，齋心仰告，專祈默佑，永荷洪庥。尚饗！
讀完祝文，朱元璋率群臣行九叩之禮，南麵稱尊。文武百官以及都城父老都歡呼雀躍，三呼萬歲。隻見天朗氣清，風和日麗，居然現出一派太平的氣象。從此，吳王朱元璋就成了明太祖高皇帝。朱元璋即位後，返回都城升殿，接受群臣朝賀，追尊列祖為皇帝，冊封馬氏為皇後，世子朱標為皇太子，封李善長、徐達為左右丞相，各功臣全都論功行賞。
第二天，朱元璋下詔討伐元朝，任命徐達為征虜大將軍，常遇春為副將軍，率大軍二十五萬即日北行。大軍過淮河、黃河，直取山東，勢如破竹，接連攻陷沂州、嶧州、般陽、濟寧、萊州、濟南、東平等地，元軍土崩瓦解。明軍轉戰河南，攻破虎牢關，大敗元將脫因帖木兒，也就是擴廓帖木兒的弟弟，然後乘勝攻進汴梁。元將李思齊、張良弼等人多次接到順帝的詔旨，命令他們出兵潼關抵禦南方的叛軍，他們卻拖延不發兵。直到明軍進入河南，他們才不得已率兵駐守潼關。沒想到明軍很是厲害，幾天就到了潼關，放起一把大火，把張良弼的軍隊燒得焦頭爛額。張良弼逃走，李思齊也逃回了鳳翔。大好的一座潼關被明軍占去。
擴廓帖木兒聽說李思齊等人被明軍所困，乘機率兵向東出發，來襲擊關保、貊高，兩人來不及防備，都被他活捉了去。擴廓帖木兒還要繼續帶兵進犯，險些逼近京郊。順帝大驚，慌忙下詔歸罪於太子，同時恢複擴廓帖木兒的官爵，仍然封為河南王左丞相，派他率軍南下截擊明軍。擴廓帖木兒這才退兵屯守在平陽，逗留不發。
明朝大將徐達接連攻下衛輝、彰德、廣平，進兵臨清，然後召集眾將，分兵向北進攻。到了德州，又合軍長驅直入。元兵水陸全部敗北，明軍進而攻陷通州。元知樞密院事卜顏帖木兒力戰敗亡，元朝廷大為驚恐。
順帝無計可施，隻得召集大臣和三宮後妃，共同商議向北逃亡的事。知樞密院事黑廝、宦官趙伯顏不花等人極力勸阻，順帝卻不聽。趙伯顏不花痛哭著說：“天下是世祖的天下，陛下應當死守，怎麼能輕易出逃呢？臣願率軍民出城抵禦，請陛下固守京都。”順帝還在沉吟，偏偏警報又到了，說是明軍就要抵達京城了。順帝嚇得手忙腳亂，急忙命令皇後、皇妃及太子等人收拾行裝，然後任命淮王帖木兒不花代理國政，封慶童為左丞相，兩人一同防守京城。過了黃昏，順帝便帶著皇後、皇妃和太子等人打開健德門向北逃去。等明軍抵達齊化門時，京城中已經是驚恐萬分，淮王帶著殘兵守了幾天，哪裏擋得住百戰百勝的明軍？