如此到了公元228年，諸葛亮拉開北伐魏國的序幕，吳懿隨軍出征。按理，已經成為軍中"元老"級人物的吳懿，應該擔任先鋒一職，最是不濟，此職也應歸由大將魏延擔任，但奇怪的是，諸葛亮卻將先鋒之銜，授予劉備死前再三叮囑諸葛亮不可將其重用於實戰的馬謖，結果導致街亭慘敗。故有歷史學家認為，諸葛亮雖然明裏甘當"輔臣"，但骨子裏卻對劉備所信任的人，如吳懿、魏延等，有著不屑。
好在經歷了"馬謖打臉"的諸葛亮，開始重新認識吳懿的價值，他在二度北伐曹魏時，放手讓吳懿和魏延引軍西入羌中，閃擊曹魏屬地涼州地區。魏明帝曹睿詔令後將軍費曜、雍州刺史郭淮，率大軍攔阻，雙方在一個名叫賜溪的地方會戰。吳懿和魏延精誠團結，指揮有方，大敗曹魏軍隊。戰後吳懿因功受封徙亭侯，進封高賜鄉侯，並升任左將軍。
公元231年二月，諸葛亮第四次北伐曹魏。時至初夏，天降大雨，且連延多日，淋漓不絕的雨水，造成江河泛濫，道路塌陷，軍糧運送不濟，前方將士鋨肚忍譏，苦不堪言。其時負責軍糧供應的李嚴，以客觀窘狀導致糧食不能按時供應為由，寫信求諸葛亮回撤軍隊，諸葛亮見老天不作美，也就同意。不想李嚴聽說軍隊已經回撤，又故作驚詫："軍糧充裕，為何退軍？"然後又上奏劉禪，謊稱"軍隊偽裝撤退，隻是用來引秀敵人，以求最後決戰。"諸葛亮便將李嚴前後所書信件原本交於劉禪明察，從而揭開了李嚴為了推卸責任而弄虛作假的麵目。
李嚴是劉備欽定的輔臣之一，劉禪念其以往功績，欲從輕發落。吳懿聞悉，邀集參與北伐的將領，聯名上書後主劉禪，堅決要求罷黜李嚴。礙於吳懿國舅身份，加上諸葛亮也有"以儆效尤"之意，劉禪遂將李嚴貶為庶民，流放梓潼郡。
公元234年，諸葛亮病逝於北伐途中五丈原。為了防止曹魏反戈攻伐蜀漢，劉禪任命吳懿為漢中都督，出鎮蜀漢軍事重鎮漢中郡，並遷任車騎將軍，授予節符，領雍州刺史，進封濟賜侯。三年後，吳懿去世任上。
有個情節，似有必要贅及，那就是《三國演義》描述吳懿是被趙雲、張飛生擒後勸降。但《三國誌》則記載，吳懿是自行投降。羅貫中把吳懿說成被勤降於劉備，可能是為了照顧吳懿的國舅顏麵。相對於吳懿難以分辨的"被勤降"與"主勤降"，他的孫子吳喬，卻是立場堅定，旗幟鮮明一一西晉末年，益州被流寇李雄攻陷。鑒於吳氏家族在益州的影響力，李雄多次許以高官厚祿，懇請吳喬出仕，但吳喬不為所勤，誓死守節三十年，始終不向李雄屈服。
如此看來，吳喬在氣節上，不僅將祖父吳懿，而且將後主劉禪，都甩了好幾條街！