1964年3月，彭加木和幾個科學工作者用一個月的時間環羅布泊一周，采集了水樣和礦物標本，對當時流入羅布泊的三條河流（塔裏木河、孔雀河、車爾臣河）河水的鉀含量做了初步研究，認為羅布泊是塊寶地，可能有重水等資源。彭加木不顧身患癌症，主動請纓為國家找天然重水。重水是製造核能源不可缺少的物質，20世紀60年代的中國需花大量外彙購買。
1979年年底，在彭加木的組織和倡導下，中國科考隊再次到羅布泊進行細致的科學考察。這次直接深入羅布泊湖區，他驚訝地發現，僅僅距他上次來不過十幾年，此時的羅布泊已滴水全無，還原成為一個古老的窪地。在這樣的情況下，他仍取得了許多驕人的科研成果，為國家尋找到了許多稀有的寶藏。這一次，科考隊還到達了斯文·赫定發現的樓蘭古城，在他們來訪這座名城之前，已經有近半個世紀無人正式探訪了。
意外失蹤
1980年5月8日，彭加木第三次帶科考隊進入羅布泊考察。這次彭加木本是計劃做一個大膽探險：湖水不是幹了嗎？那我們就來個縱貫羅布泊湖盆的考察。這無疑是足以進入《吉尼斯世界紀錄大全》的創舉。對於認識羅布泊、考察羅布泊地區，的確是沒有比這再好、再有吸引力的計劃了。6月5日，是一個永遠值得紀念的日子，考察隊在彭加木的率領下，由北向南縱貫幹涸的湖底，終於按計劃到達本次考察的終點米蘭，打開了羅布泊的大門。中國科學考察隊首先勝利完成了史無前例的縱貫羅布泊湖底的任務。湖盆底全長450千米，在1972年前這裏是水鄉澤國，誰也無法穿越。他們在湖盆中采集到眾多生物和土壤標本、礦物化石，收集了第一手科考資料，為中國綜合開發羅布泊做了前瞻性的準備。
6月11日，考察隊已經完成了縱貫羅布泊的任務，他們在米蘭農場小憩後，準備回烏魯木齊，此時，隊長彭加木卻認為還有多餘的時間，可以準備沿古絲綢之路南線再次橫貫羅布泊地區，然後再取道敦煌去烏魯木齊。然而這次他卻對羅布泊缺水的嚴重性估計不足。6月16日下午2點左右，考察隊乘車來到庫木庫都克以西8千米處。此時，車上所帶的汽油和水都幾乎耗盡，按計劃，還有400千米路程。經討論，他們決定就地找水。可是當天下午原本抱有很大希望的隊員們隻找到了沙井，水一滴也沒找到。晚上，隊裏開會決定向當地駐軍發電求援。彭加木親自起草了電報稿：“我們缺水和油，請求緊急支援油、水各500公斤。”那天夜裏，彭加木沒有和隊員們一起睡在帳篷裏，而是獨自在外麵，不知道在想些什麼。
6月17日上午9點，部隊回電同意援助物資，並要求提供營地坐標。下午1點，司機王萬軒到車裏取衣服時，在一本地圖冊裏發現一張紙條，看後不由大吃一驚。紙條上寫道：“我向東麵去找水井。彭。六月十七日十時三十。”原來，彭加木冒著50多攝氏度的高溫一人找水去了，這在沙漠裏是極其危險的行為。隨行隊員立刻循著他的腳印出去尋找，然而走著走著，腳印就漸漸消失在鹽堿地上了。直到晚上，彭加木也沒有回來。隨行隊員們明白彭隊長可能失蹤了。失蹤與去世相比，是個讓人多少還抱有希望的字眼，也是個含有誘惑力的提法，因為它給想象、意外留下了足夠的活動空間。在一些人心目中，彭加木本身就是一個奇跡，在那個年代，他能從癌的手中生還，還不算奇跡嗎？
據隨行隊員回憶，在考察隊裏彭加木是“全副武裝”的。他頭戴褪色的灰便帽，腳穿一雙高腰翻毛皮鞋，上衣為灰色外套，外罩一件舊的淺藍色工作服，下穿藏青色錦綸褲子，兩肩交叉背著兩架相機，一架是國產的“海鷗”，一架是蘇聯產的。皮帶上掛著匕首，手拿一把地質錘，身上隨時背著盛兩千克水的軍用行軍壺。顯然，彭加木沒有掉隊失蹤的思想準備，他一身灰色，極不顯眼，穿著這樣的衣服，就算飛機尋找也極其困難。盡管他對羅布泊地區的惡劣條件想得比其他人多，但仍然對羅布泊缺水情況估計不足。人們猜測，他可能覺得因為自己的錯誤決定而導致科考隊麵臨現在的險境，便決定獨自向東再去尋找水源，他走向沙漠的縱深處，迷路後因饑渴而昏倒，不幸又被狂風掀起的沙浪所淹沒，最終為發展中國的科學事業獻出了自己的生命。